文献学习‖BRAF和MEK抑制时代的型颅咽管瘤治疗

  颅咽管瘤约占颅内肿瘤的2-5%。1984年，颅咽管瘤被分为两种不同的组织病理学亚型：造釉细胞型和型。2015年，全外显子测序分析发现，高达95%的型颅咽管瘤携带BRAF V600E突变。WHO在2021年将造釉细胞型（CTNNB1）和型（BRAF）颅咽管瘤重新分类为不同的病理实体。之前，颅咽管瘤的标准治疗包括最大限度的安全切除，随后进行放疗以控制残留病灶。然而，尽管为了尽最大可能避免垂体损伤而采取较为保守的手术方法，辅助放疗仍与高达20%的垂体功能障碍风险相关。通过放疗技术，次全切除后的总体生存率和无进展生存率与前期全切除相比没有显著差异。然而，进行性内分泌缺陷、下丘脑功能障碍、认知下降、脑血管病变和继发性恶性肿瘤任旧存在，并对生活品质产生显著影响。全身治疗尚未成为标准治疗。

  BRAF V600E突变的一致性使其成为分子靶向治疗的理想靶点。BRAF抑制剂以及MEK抑制剂已在黑色素瘤和黑色素瘤脑转移中成功应用，副作用可接受，但在颅咽管瘤中仅限于治疗肿瘤医生的酌情使用。

  本研究展示了两名连续接受次全手术切除并至少6个月BRAF/MEK抑制剂治疗、避免放疗的型颅咽管瘤患者的肿瘤学结果，并探讨了在BRAF/MEK抑制剂时代可能考虑的其他策略。

  在一项多机构回顾性病例系列中，识别并分析了两名连续接受次全切除和辅助BRAF/MEK抑制剂治疗、未接受放射外科治疗的型颅咽管瘤患者。记录了患者的人口统计学数据。获取了术前和术后的影像学特征，包括术前和术后的肿瘤体积分析、肿瘤位置和残留肿瘤位置、残留类型（囊性或结节性）以及肿瘤残留的稳定性/消退情况。分析了对比增强结节成分和/或囊性成分的体积。记录了手术干预数据，包括手术入路类型（经鼻或经颅）和围术期并发症。比较了术前和术后的内分泌障碍、视觉障碍和其他神经功能缺损。分析了全身治疗信息，包括使用的BRAF/MEK抑制剂、治疗维持的时间、总周期数、根据CTCAE定义的3级和4级不良事件，以及全身治疗剂量和药物的调整。数据分析使用SPSS软件进行。

  病例1：一名40岁男性患者因视力模糊6个月就诊。视野检查显示双颞侧偏盲。脑MRI示鞍上区有一个非钙化的肿块，包含实性和囊性成分（图1）。囊性成分体积为5.04 cm³，结节性成分体积为0.33 cm³。内分泌学检查结果为轻度尿崩症，已通过药物医治控制。患者接受了手术切除的建议，并接受了内镜下经鼻蝶的次全切除术，切除过程中发现肿瘤与视神经和垂体柄粘连。术后MRI显示视交叉和漏斗部有肿瘤残留。术后强化灶体积为0.72 cm³，切除率为85.7%。组织病理学和基因组学分析证实为携带BRAF V600E突变的型颅咽管瘤。患者的双颞侧偏盲在术后主观上立即改善，并在一个月随访时完全恢复。他开始接受低剂量弥凝和左旋甲状腺素治疗轻度尿崩症和甲状腺功能减退症。

  在多学科讨论后，决定为该患者启动BRAF/MEK双重抑制剂治疗（达拉非尼/曲美替尼）。截至报道时，患者已接受治疗19个月，未出现任何CTCAE标准定义的全身毒性。连续MRI检查显示囊性成分完全消退，视交叉处残留增强体积为0.07 cm³，相当于术后残留肿瘤体积的额外98.4%减少。由于患者对BRAF/MEK抑制剂的持续反应，未接受放疗治疗。

  图1 A-B：术前MRI，囊实性病变，无钙化。C-D：术后即刻MRI视交叉处残留肿瘤。E-F：近期随访的MRI，经BRAF/MEK抑制剂联合治疗后，仅见微小强化。

  病例2：一名46岁男性患者因疲劳、体重增加、多饮多尿及新发夜尿症状6个月就诊。垂体实验室检查显示完全性全垂体功能减退，需使用去氨加压素、左旋甲状腺素和皮质醇替代治疗。视野检查未发现任何视觉缺陷。脑MRI示视交叉后区有一个非钙化的肿块，包含实性和囊性成分（图2）。术前囊性成分体积为6.18 cm³，结节性成分体积为2.29 cm³。患者接受了经额下、经终板入路的开颅手术以切除视交叉后病变。由于肿瘤与下丘脑粘连，进行了次全切除。术后脑MRI证实下丘脑残留是唯一的残余病灶。术后增强体积为1.23 cm³，切除率为80.1%。患者术后恢复顺利。病变的组织病理学和基因组学分析证实为携带BRAF V600E突变的型颅咽管瘤。

  图2 A-B：术前MRI，囊实性脑室内病变，无钙化。C-D：术后即刻MRI，视交叉和下丘脑处残留肿瘤。E-F：近期随访的MRI，经BRAF/MEK抑制剂联合治疗并最终停药后，仅见微小残留增强。

  在多学科讨论后，决定启动BRAF/MEK双重抑制剂治疗（达拉非尼/曲美替尼）。患者完成了6.5个月（七个周期）的治疗，之后慢慢的出现心肌病症状，经超声心动图检查证实射血分数降至35%。决定停用曲美替尼，患者心脏功能完全恢复。继续单独使用达拉非尼治疗，总疗程为23.5个月，之后患者选择停止治疗。此时，MRI示下丘脑处仅有0.04 cm³的残留，相当于术后残留肿瘤体积的额外99.2%减少。患者现已停止全身治疗26.4个月，MRI未显示复发。总随访时间为51个月。由于患者对BRAF/MEK抑制剂的持续反应，即使在停药后也未接受放疗治疗。

  基因组测序技术的进步使得可靶向的肿瘤突变得以发现，从而明显提高了靶向治疗的疗效，并改变了肿瘤治疗的模式。BRAF V600E突变已在多种肿瘤中被发现，包括黑色素瘤、多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤和型颅咽管瘤。BRAF V600E突变与型颅咽管瘤诊断之间的强关联性引发了关于使用BRAF和MEK抑制剂作为治疗的讨论。

  最近，Brastianos等人完成了首项非随机临床试验，研究了联合BRAF和MEK抑制剂在组织病理学和基因组测序证实的V600E突变型颅咽管瘤中的安全性和有效性。研究显示，术后28天的联合BRAF和MEK抑制剂辅助治疗对肿瘤反应显著。由于毒性限制，三名患者不得不提前终止治疗。治疗后体积分析显示，残留肿瘤的结节增强部分和囊性部分均出现反应，12个月无进展生存率为87%，24个月无进展生存率为58%。目前尚不清楚是不是真的存在BRAF/MEK抑制剂治疗后的内分泌病变。该研究提供了初步的前瞻性数据，支持BRAF和MEK抑制剂用来医治型颅咽管瘤。然而，关于BRAF和MEK抑制剂治疗的多个问题任旧存在，特别是关于辅助放射外科的必要性、无不良事件患者的治疗维持的时间以及神经外科管理的作用。

  由于颅咽管瘤起源于垂体漏斗部，40-87%的患者在就诊时至少存在一种内分泌缺陷。然而，对于仍保留部分腺体功能的患者，手术干预的目标是在保留漏斗部和下丘脑的前提下进行最大限度的安全切除，以避免医源性全垂体功能减退。术后放疗通常用于控制残留肿瘤，但高达94%的患者在接下来的5年内会出现放疗引起的新发或进行性内分泌病变。通过辅助BRAF和MEK抑制剂控制疾病，避免辅助放疗的需求，可能会带来更好的内分泌结果。尽管病例2的患者在就诊时垂体功能较差，但在病例1中通过次全切除联合BRAF和MEK抑制剂治疗（未进行辅助放疗）成功保留了患者的基线功能。

  本研究中，两名患者分别接受了19.3个月和23.7个月的辅助BRAF/MEK抑制剂治疗，随访22.3个月和51.2个月后均未出现复发。能够理解的是，并非所有患者都能耐受长期治疗，因为约46%的患者会出现CTCAE 3级和4级不良事件。病例2出现了心脏毒性，射血分数显著下降，但在停用MEK抑制剂后完全恢复。他在单独使用BRAF抑制剂治疗17个月后选择停药。虽然更长的治疗时间可能提高控制率，但单药治疗的持续肿瘤控制提供了一种替代治疗模式。这也引发了关于初始联合治疗与单药治疗BRAF和/或MEK抑制剂的必要性的讨论。两名患者在开始治疗后均未出现内分泌功能下降。

  通常，型颅咽管瘤的诊断在术前被正确推测，一项研究中的准确率高达90%。基于BRAF/MEK抑制剂治疗的安全性和有效性，探索新的治疗模式对于最大化患者疗效至关重要。本研究中两例患者和Brastianos临床试验中显示的BRAF/MEK抑制剂治疗的优异控制率表明，应考虑更保守的治疗方案。在两例患者中，术前确定手术目标是诊断BRAF V600E突变，并仅切除易于切除的肿瘤部分，而无需对关键神经血管结构可以进行显著剥离。可以提出在所有病例中进行最大限度安全切除的观点，因为较小的术后残留可能会增加靶向治疗的效果或减少所需剂量，尽管在保守切除的两例患者中均观察到显著反应。另一种情况是，一例患者的经验报告描述了仅使用BRAF/MEK抑制剂对推测的型颅咽管瘤进行经验性治疗，显示出良好的影像学和神经内分泌结果。在两例患者中，均进行了次全切除以减压视神经，随后进行了长期的BRAF/MEK抑制剂治疗，无需辅助放疗。这与作者团队之前治疗的一名患者形成对比，该患者在BRAF/MEK抑制剂常规使用之前就诊，术前垂体功能正常。尽管手术技术上无并发症且实现了全切除，术中未发现垂体、漏斗部或下丘脑受损，但患者术后出现了严重的全垂体功能减退。这突出了一个重要的讨论点，即尽管术前特征支持全切除且神经内分泌并发症风险较低，但风险并非为零。可能更大程度的手术减瘤后对BRAF/MEK抑制剂的反应会更显著，但这有必要进行风险-效益分析。基于BRAF/MEK抑制剂反应的更保守方法可能避免了患者术后全垂体功能减退。

  本系列研究并不旨在提出一种严格的治疗模式供所有治疗型颅咽管瘤的医生遵循。在作者团队治疗的少数患者中观察到的成功使作者更倾向于在初始手术管理中采取更保守的策略，并对疑似型颅咽管瘤的辅助放疗持更谨慎的态度。然而，必须要格外注意的是，作者团队位于大容量的诊疗中心，神经肿瘤学、放射肿瘤学、内分泌学和神经外科医生对采取更保守的初始管理感到放心，因为中心在靶向治疗进展后在大多数情况下要的挽救性切除和/或放射外科方面有丰富的经验。

  在大多数型颅咽管瘤中发现BRAF V600E突变为当前标准治疗模式提供了多种潜在的调整空间，这些模式通常包括手术切除和辅助放疗。通过组织学确认后，启动至少6个月的双重BRAF/MEK抑制剂治疗（如果患者能够耐受），并在没有影像学进展的情况下避免辅助放疗，可能会带来更好的肿瘤学、视觉和神经内分泌学结果。这些持续不断的发展的治疗模式中存在许多尚未解答的细微问题，包括联合治疗与单药治疗的效用以及获得持久反应所需的精确治疗维持的时间。