首个亚太地区第三代EGFR-TKI耐药后管理共识（2024版）

  肺癌是亚太地区发生率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。其中，亚洲肺腺癌患者的EGFR突变率高达40-60%。EGFR-TKIs的引入改变了晚期EGFR突变NSCLC患者的治疗模式。与传统的铂类化疗相比，第一/二代EGFR-TKIs显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS），不过后续约50%-60%的患者会发生耐药性T790M突变。为应对这种耐药性， 2015年第三代EGFR-TKI首次在美国获批上市。随后开展的III期FLAURA研究结果显示，奥希替尼相比第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼有显著的PFS以及O S获益 【奥希替尼已获得多国批准，而阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼仅在中国获批，拉泽替尼仅在韩国获批】 。为了进一步扩大治疗益处并改善患者预后，FLAURA2 （奥希替尼联合化疗vs奥希替尼） 和MARIPOSA （埃万妥单抗联合拉泽替尼vs奥希替尼） 试验在NSCLC一线治疗中开启了联合策略的新阶段。

  但耐药依旧不可避免，耐药后的管理依旧是一个难题，目前还没有达成标准化的共识。本共识整合了EGFR-TKI治疗相关的国际指南、临床研究结果、亚太地区专家在解决耐药问题上的临床实践经验，为第三代EGFR-TKI耐药的分类、进展模式、临床检测和耐药后治疗策略提供了详细的建议。 希望为第三代EGFR-TKI耐药患者的标准化诊疗管理提供临床实践建议，进一步延长EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的生存时间，并提高他们的生活质量。

  EGFR-TKI的耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指EGFR-TKI初次治疗3个月内且肿瘤应答评估为疾病进展（PD）或稳定疾病（SD）的患者。获得性耐药是指EGFR-TKI治疗超过3个月且肿瘤应答评估为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后发生疾病进展（PD）的患者。（共识级别：I级；证据级别：高）

  可将第三代EGFR-TKI耐药后的进展模式分为寡进展和广泛进展。寡进展可定义为出现≤3个可接受局部治疗的转移性病灶的进展。既往证据提示，在驱动基因阳性NSCLC患者中有约14%-47%的患者会出现寡进展，寡进展的常见部位包括中枢神经系统、肺、淋巴结和骨骼。广泛进展通常指跨多个系统的进展、通常无法通过手术或放疗等局部治疗手段进行有效控制。（共识级别：I级；证据级别：中）

  第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制可分为靶内耐药（EGFR信号通路依赖性耐药机制）、靶外耐药（EGFR信号通路非依赖性耐药机制，包括MET信号通路相关性耐药机制、组织类型转化和其他癌基因异常）和未知的耐药机制。（共识级别：I级；证据级别：高）

  ①C797X突变：C797X突变是对奥希替尼耐药的最重要机制之一。在奥希替尼一线S突变的发生率分别约为7%-15%和10%-26%。耐药性C797S突变可分为四种不同情况：孤立的C797S突变、顺式T790M/C797S突变（EGFR T790M和C797S发生在同一等位基因上）、反式T790M/C797S突变（EGFR T790M 和 C797S 发生在不同等位基因上）以及顺式-反式共突变。

  ②其他EGFR突变：其他 EGFR耐药突变，如L792X、L718Q和S768I等也有发生，但不太常见。在FLAURA研究中，奥希替尼一线研究中，奥希替尼二线插入突变的发生率各为1%。其他罕见的EGFR 突变包括L798I、L844V和L692V等。

  ③EGFR扩增：EGFR扩增也是奥希替尼一线或二线治疗后常见的耐药机制。在相关研究中，奥希替尼一线和二线治疗耐药后 EGFR扩增的发生率分别约为4%-12%和6%-15%。

  ①MET通路相关耐药：在NSCLC中，MET异常主要包括MET外显子14跳跃、MET扩增、MET激酶结构域突变、MET融合和MET蛋白过表达。MET扩增和过表达是第三代EGFR-TKIs治疗后常见的耐药机制，其中过表达的发生率更高。获得性MET扩增作为一种旁路信号通路，在EGFR信号通路被EGFR-TKIs抑制时激活下游通路，从而导致耐药。有证据表明，奥希替尼一线和二线治疗耐药后MET扩增的发生率分别约为7%-17%和5%-50%。MET蛋白过表达也是可能诱导第三代EGFR-TKIs耐药的潜在机制。研究报道，在接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变晚期NSCLC 患者中，MET蛋白过表达的发生率为30.4%-37.0%。在SAVANNAH研究（一项在奥希替尼耐药后同时存在EGFRm和MET扩增/过表达的NSCLC患者中进行的奥希替尼联合赛沃替尼的II期研究）中，29%对奥希替尼耐药的病例表现出高水平的MET蛋白过表达（≥90%肿瘤细胞IHC 3+）。

  ②组织学转化：第三代EGFR-TKIs耐药后常见的组织学转化包括鳞状细胞癌和小细胞肺癌转化。有证据表明，奥希替尼一线和二线耐药后，组织学转化的发生率约为2%-15%。组织学转化的机制尚未完全阐明。

  ③其他癌基因异常：与第三代EGFR-TKIs耐药相关的癌基因异常包括驱动基因异常，如HER2扩增/突变、KRAS扩增/突变、BRAF突变/融合、RET融合、ALK融合和NTRK融合，以及其他异常，如PIK3CA扩增/突变（如E545K、E453K）、FGFR扩增/融合和细胞周期基因异常（如CDK4/6突变）等。此外，AXL过表达近年来已成为一种耐药机制和潜在靶点。这些癌基因异常激活MAPK和PI3K/AKT通路，导致对奥希替尼的耐药。

  尽管对第三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越多，但仍有40%-50%的一线%的二线患者存在未知的耐药机制。

  建议所有对第三代EGFR-TKI耐药的患者进行耐药机制检测，为后续治疗提供信息。（共识级别：I级；证据级别：高）

  建议优先进行组织活检，如无法获取组织样本，可使用液体活检作为替代方案。（共识级别：I级；证据级别：高）

  既往研究提示，外周血ctDNA样本相比组织样本，在检测耐药机制的类型和敏感性方面均存在局限性，对于任何ctDNA阴性结果的解读都应谨慎。

  检测优选NGS，且需覆盖上述三类耐药机制。如果NGS不可及，则需要至少覆盖EGFR和MET信号通路的检测。MET扩增应使用FISH进行确认。应同时进行组织病理学检测以明确是否存在组织类型转化和MET蛋白过表达。（共识级别：I级；证据级别：高）

  一个小Panel （30-50个基因） 的检测足以覆盖已知的耐药机制并用于指导后续治疗，但仍鼓励使用大Panel （≥100个基因） 来探索未知的耐药机制。荧光原位杂交（FISH）是检测MET扩增的金标准。既往一项名为SAVANNAH的研究提示，奥希替尼耐药后MET扩增（FISH GCN≥10）的患者，使用奥希替尼联合赛沃替尼有很好的临床疗效。

  对于寡进展的患者，推荐第三代EGFR-TKI联合局部积极治疗（LAT），如放疗、手术、射频消融、冷冻消融等。（共识级别：I级；证据级别：中）

  既往多项研究提示，EGFR-TKI联合LAT相比EGFR-TKI单药治疗寡进展患者有显著的PFS和OS获益趋势。

  对于第三代EGFR-TKI耐药后发生EGFR继发突变或EGFR扩增的患者，优先推荐化疗或其他当地政府批准的治疗方案。参加临床研究也是一个可选的方案。（共识级别：I级；证据级别：高）

  对于第三代EGFR-TKI耐药后发生MET扩增或MET过表达的患者，推荐使用奥希替尼联合MET-TKI的双靶治疗方案。（共识级别：I级；证据级别：中）

  MET-TKI是靶向MET酪氨酸激酶的强效、高选择性小分子抑制剂，目前已有多种药物被批准用于治疗MET第14号外显子跳跃突变阳性的NSCLC患者，如赛沃替尼、卡马替尼、谷美替尼、波奇替尼和特泊替尼。目前已有多项临床研究评估奥希替尼耐药后MET扩增和/或MET过表达NSCLC患者接受奥希替尼联合MET-TKI治疗的有效性和安全性，相关研究数据可见下表。此外，靶向MET的双特异性抗体也可能成为一种潜在的治疗策略。

  对于第三代EGFR-TKI耐药后发生其他驱动基因突变的患者，如HER2、KRAS、BRAF、RET、ALT、NTRK突变的患者，推荐使用化疗或参加相关临床研究，推荐使用当地政府批准的其他治疗方案，也可考虑选择使用相应的靶向治疗药物。（共识级别：I级；证据级别：低）

  对于获得性BRAF突变，将EGFR抑制剂与MEK和/或BRAF抑制剂结合可能有助于克服耐药性。最近，一项研究评估了三联疗法 （达布非尼+曲美替尼+奥西替尼） 治疗EGFR-TKI治疗进展后获得性BRAF V600E突变的患者。结果表明，采用这种三联靶点联合疗法，ORR和DCR分别为58.3%和83.3%。mPFS为13.5个月，未发现患者因严重不良事件而停止治疗。

  中国的一项多中心、真实世界的数据分析检查了普拉替尼对32名对EGFR/ALK TKIs耐药的获得性RET融合阳性NSCLC的疗效。在这项研究中，83.3%的患者接受过第三代EGFR TKIs的治疗。接受普拉替尼治疗的患者显示治疗失败（mTTF）、ORR和DCR的中位时间更长。对于第三代EGFR-TKIs耐药后ALK融合的患者，一些评估ALK抑制剂组合的病例报告显示了初步疗效。此外，一些NTRK融合病例的靶向药物，包括larotrectinib、entrectinib和Loxo-195，已经获得FDA批准或在临床研究中显示出有效性。

  对于第三代EGFR-TKI耐药后发生组织类型转化的患者，推荐使用化疗或参加相关临床研究。（共识级别：I级；证据级别：低

  一项纳入67例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者接受EP方案，ORR为54%，中位OS为10.9个月。另一项纳入48例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者，有79%的患者接受了EP方案，中位OS为9个月。还有一项纳入10例患者的回顾性研究提示，EGFR-TKI耐药后发生小细胞肺癌转化的患者接受EP联合安罗替尼方案，中位PFS和中位OS分别为9个月和14个月。对于发生鳞状细胞癌转化的患者，目前缺乏临床研究证据，大多数相关研究都是病例报告。根据目前的证据，对于对第三代EGFR-TKI耐药后发生组织类型转化的晚期NSCLC患者，鼓励积极参与临床研究，化疗也是一种可选的治疗方案。

  正在进行的EGFR突变转移性NSCLC第三代EGFR抑制剂临床试验汇总

  对于第三代EGFR-TKI耐药后发生其他肿瘤基因异常或耐药机制未知的患者，如PIK3CA、FGFR、细胞周期基因异常等，推荐使用化疗或参加相关临床研究。也推荐使用当地政府批准的其他治疗方案。（共识级别：I级；证据级别：低）

  目前没有证据表明PIK3CA突变/扩增、FGFR扩增/融合、细胞周期基因畸变、其他癌基因改变或第三代EGFR-TKIs进展后耐药机制未知的病例可以精确治疗NSCLC。因此，建议这些患者接受化疗或参与临床试验。基于临床证据（例如，ORIENT31和MARIPOSA-2）和当地法规，可以考虑适当的方案。除了联合治疗方案外，一些新药在包括 ADC 作为单一疗法在内的开发已经显示出有希望的初步结果，更多的临床试验正在进行中。

  一种靶向TROP2的抗体耦联药物，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过血浆稳定且具有肿瘤选择性的可切割连接子与高效拓扑异构酶-I抑制剂有效载荷偶联而成。TROPION-Lung01是一项国际多中心III期注册临床研究，旨在评估Dato-DXd相比多西他赛治疗无论是否有可靶向基因突变（AGA）且既往至少接受过一次系统性治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，结果显示，Dato-DXd组相比多西他赛组有显著的PFS获益，特别是在非鳞状细胞癌和AGA患者中，PFS分别增加了1.9个月和4.2个月。TROPION-Lung05是一项II期单臂临床研究，评估Dato-DXd在既往靶向治疗和含铂化疗治疗进展后AGA晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，Dato-DXd有很强的抗肿瘤活性，其中EGFR突变阳性亚组患者明确的ORR为43.6%，中位PFS为5.8个月。

  是一种靶向HER3的ADC。HERTHENA-Lung01是一项开放标签、关键的II期研究，评估了HER3-DXd在以前使用EGFR-TKIs和铂基化疗治疗的EGFR突变NSCLC病例中的有效性和安全性。结果显示，ORR为29.2%，mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月。一项全球多中心随机对照试验（HERTHENA-Lung02）正在进行中，该试验评估HER3-DXd与铂基化疗在EGFR-TKIs耐药病例中的有效性和安全性。

  近年来，随着新靶点的发现和相应靶向治疗的推出，NSCLC的诊断和治疗方法发生了显著变化。第三代EGFR-TKI奥希替尼相比第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的OS获益。但耐药不可避免。对耐药机制和后续治疗策略的探索已成为临床研究的热点。该共识回顾了第三代EGFR-TKI治疗后的耐药机制，并为不同耐药机制导致的寡进展或广泛进展提供了详细的诊断和治疗建议。然而，第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂多样，基于目前进展，尚不可能为所有耐药机制提供具体的诊断和治疗建议。此外，FLAURA2和MARIPOSA这种联合治疗策略也可能会引发更多异质且复杂的耐药机制。未来，随着对第三代EGFR-TKI耐药机制更深入的了解，将会有更多耐药后的临床研究数据可用，将为接受第三代EGFR-TKI治疗后发生耐药的患者提供更好的治疗选择。