【衡道丨干货】原著摘录：胃肠道早期黏膜肿瘤的组织病理学（上篇）

  关于早癌的概念，日本学者觉得，可以通过手术切除治愈的癌即为早癌。近年来,消化道早癌越来越趋于通过内镜或显微镜下形态学的改变来界定。通常情况下,早癌是指没有或仅有微小的黏膜下浸润的黏膜癌,其淋巴结转移的可能性很小,RO切除的治愈率90%。

  组织病理学结合立体显微镜和图像增强内镜(IEE)的应用，已经将高分化癌和癌前病变的黏膜表面与非肿瘤性黏膜病变改变区别开来。

  高分化的早期黏膜病变,比如结肠部位，通常显示出清晰的病灶边缘以及黏膜上皮表面膜毛细血管结的一些典型改变。

  另外,像结肠、胃和食管肿瘤也存在着一些特定的形态学改变,所以内镜医生必须熟悉这些不同的癌性病灶和癌前病变的形态改变。

  关于高级别上皮内异形增生和黏膜癌,西方国家和日本在分类标准上存在一定的差异。所以依照日本的标准,通过大体和显微镜的国际上的分类方法,这一差异通过在维也纳消化道上皮肿瘤分类基础上发展而来的巴黎消化道上皮肿瘤分类共识而得到解决。按照这一个分类标准,消化道早期癌和癌前病变有了更为准确的界定。

  黏膜恶性肿瘤的国际分类标准参照了维也纳分类标准的组织学定义(表2.1)。

  关于高级别上皮内瘤变(HGIN)和原位癌(T0m1)的分类标准,日本和西方的病理学界任旧存在一定的差异。

  西方认为癌症的诊断标准是活检病理证明肿瘤已浸润至黏膜固有层,而日本认为癌的诊断标准依赖于组织和细胞的异型性(包括细胞核形态特征和上皮内腺管结构)(表2.2)。所以,在日本高达50%的原位癌在西方可能诊断为HGIN。但是,通过单纯的活检,日本的病理学家更为准确地预报了整块切除的肿瘤的分类,是因为绝大多数的胃部 HGIN就是癌。早期的恶性病变是否应该整块切除是不存在疑议的,因为无论是 HGIN还是原位癌均需要整块切除。但是,关于低级别和高级别上皮内瘤变之间的界定标准任旧存在细微的差别,决定病灶的分类其实是取决于病理学家的个人经验。

  淋巴结转移的可能性是由组织学分级和 T1期癌的黏膜下浸润深度,以及大体分型和胃肠道的解剖位置共同决定的。

  高分化型黏膜癌表现出一个相对有结构的并且浸润性连续生长的模式：腺体排列拥挤、分支紊乱、出芽生长，与正常组织有明显分界，这在内镜下显示为肿瘤有边界清晰。

  上皮细胞层极性结构的相对缺失、核/浆比的增加、肿瘤上皮细胞层的大量增长(与正常上皮和黏膜的比较)改变了黏膜肿瘤的表面形态,这种改变的黏膜形态可以在IEE下观察到。聚集性生长的肿瘤若发生广泛的黏膜下浸润,腺管的表面结构(分化型黏膜癌最为典型)就会发生破坏,显微镜下或者增强内镜下都能够正常的看到高度不规则甚至无结构的(不确定型)表面形态。

  另外,分化型黏膜癌的黏膜下浸润需要肿瘤新生血管生成,即在增强模式下在黏膜固有层看到的不规则微血管,这也在切除的早癌标本中通过免疫组化得到证实,与增强模式下看到的图像特征是一致的。

  淋巴结转移的可能性会随着高分化早期癌的浸润深度增加而增加。早癌浸润深度与淋巴结转移的关系已经通过大量外科手术病例中获得的数据得到证实(见表2.3)。

  为了评估高分化早期癌的局部淋巴结转移风险,结肠癌的T1期病变被认为是低风险的情况包括：G1/G2 、无淋巴血管浸润(L0)、无黏膜下血管浸润(V0)、黏膜下浸润深度1000μm；

  被认为是高风险的情况包括:“肿瘤出芽”[浸润性肿瘤前(ITF)出现孤立的肿瘤细胞]、黏膜下浸润深度≥1000μm、淋巴或血管有浸润、G3/G4。

  内镜形态(巴黎分类,图4.2)是另一个可以评估早期癌淋巴和(或)血管转移风险的指标，这是由于它极可能反映了肿瘤形成的形态异型性和分子途径(对照2.2节的结肠癌的发生途径)。

  分化较差或未分化的早期癌(G3/G4)有以下特点:缺乏细胞间的黏着、不连续的生长模式、与肿瘤细胞高速增殖有关的高核浆比、细胞生物水平的高转移潜能(例如,失巢凋亡现象)。

  与高分化的黏膜早癌相比,分化差的上皮内早期癌常有淋巴管和血管的浸润,且与高分化的黏膜癌相比较具有相当高的淋巴结转移率。

  局部淋巴结转移的风险在分化差的早期胃癌中显著增加,且超过边缘的20mm。而且,未分化黏膜癌的边缘欠清楚,上皮表面结构由于未分化细胞的浸润也模糊不清,放大内镜NBI下的黏膜固有层的微血管形态也十分不规则。

  基于大量早期消化道癌的外科切除标本的组织病理学研究,通过内镜下早癌病灶整块切除并获得边缘阴性的可治愈性可通过病灶的组织学特点、横向尺寸、黏膜下浸润深度、有无淋巴血管浸润,以及消化道的解剖位置来做相关操作前评估(见表2.4)。

  放大内镜是通过观察表面微结构及微血管形态的改变,来评估早癌病灶内镜下切除是否可做治愈性整块切除。

  结肠镜下大多数隆起和扁平的病变根据组织形态学常常归类为腺瘤或增生性病变，见图2.1。严格来说,增生性病变是非肿瘤性的，而与其形态相似的锯齿状腺瘤却和息肉样腺瘤一样是癌前病变。

  肿瘤发生的形态学观点主要是经典的“息肉-癌的顺序”，但在结肠至少还有别的四种“癌前病变—癌”的发生路径，即：凹陷型瘤变路径、遗传性非息肉病性结直肠癌路径(HNPCC)、锯齿状腺瘤路径、溃疡性结肠炎及克罗恩病的“炎症—异型增生(DALM )—肿瘤路径”(表2.5)。

  结肠部位的息肉最早在1972年进行过圈套治疗,组织学观察发现了“腺瘤肉—异型增生—癌”的发展过程,并被Vogelstein等进一步解释为肿瘤发生的分子路径。

  另外,由于结肠镜的筛查和内镜下息肉切除术的应用,目前结直肠癌(CRC)的发生率大大地降低了。这也促使了结肠镜筛查在美国和西方国家的应用。Kudo等和 Uraoka等通过内镜的观察认为直径超过10mm 的独立的表浅生长的腺瘤(即侧向发育型肿瘤,LST)有必要进行内镜下治疗。

  绝大多数进展期结直肠癌或许是由非息肉性癌前病变发展而来的。Shimoda等报道在“凹陷型瘤变—癌”演变模式中，微小的“从头发生”的癌仅仅有2~5mm大小,却大都有黏膜下浸润。在1000多例结肠肿瘤病例中,他们诊断出71例癌，其中78%是由非息肉性癌前病变产生的，22%是由息肉性腺瘤发展而来的。75个癌瘤中有10个是小于5mm 的微小凹陷型癌并没有腺瘤样区域，但它们全都有黏膜下浸润。

  凹陷型(0-Ⅱc)结直肠癌相对于非凹陷型病灶(0-llab)，往往处于更晚期。所以，凹陷型肿瘤更有可能进展为恶性,其转变为恶性的时间更短。

  无蒂锯齿状腺瘤内镜下的表现和腺凹形态(II型)类似于增生肉,然而息肉样(普通)锯齿状腺瘤主要体现为腺瘤样腺凹形态(ppIII L/Ⅳ )。这些病变都是癌前病变,是通过锯齿状路径恶变成腺癌。

  接近8%的结直肠癌和18%的近端结直肠癌起源于锯齿状路径,该路径顺序为：增生异常隐窝灶→增生肉(HP)或无蒂/息肉样锯齿状腺瘤（SSA/TSA)→混合型息肉(伴有异形增生病灶的锯齿状腺瘤)→癌。

  无蒂锯齿状腺瘤主要位于近端结肠,普通息肉样锯齿状腺瘤60%以上在左半结肠。锯齿状腺瘤恶变频率是经典息肉样腺瘤的两倍。分子学研究之后发现,锯齿状息肉是Ⅰ型CRC(CIMP-high/MSI-high/BRAF 突变)和Ⅱ型CRC(CIMP-high/MSI-low/MSS/BRAF突变)的癌前病变。

  遗传性非息肉病性结肠癌(HNPCC)70%位于右半结肠,30%在结肠各部位存在其癌前病变,表现为非息肉型腺瘤(0-II,0-IIb),并伴有绒毛样结构和高级别瘤变,以及黏液性分化。通过结肠镜检查的观察,非息肉性腺瘤的检出率大约为每个病人1.1个。近端的HNPCC比远端的更易进展为高级别瘤变。

  这些非息肉性腺瘤中有较大一部分将快速进展为微卫星高度不稳定性(MSI-high)或染色体不稳定性(MS稳定)的CIMP阴性的癌。

  有溃疡性结肠炎和结肠型克罗恩病的患病的人能存在3种不一样的肿瘤性病变:散发性腺瘤(或腺瘤样DALM)、非腺瘤样 DALM 和平坦型异型增生。

  散发肉主要发生于溃疡性结肠炎(或结肠型克罗恩病)没有炎症累及的肠段，且周围平坦黏膜无异形增生(Pit pattern分型I型或Ⅱ型)。与散发性腺瘤表现相似的病变发生在有炎症累及但无异形增生的黏膜上则为隆起型“腺瘤样DALM”。这两种病变发生异型增生和恶变风险低（0%~4.6%),是内镜下切除的适应证。

  DALM是隆起型异型性病变伴周围平坦黏膜的异型性增生(Pit pattern 分型III L, IV ,V型)，又称为非腺瘤性DALM。根据炎症—异型增生—癌的变化原理,这就是“区域性癌变缺陷”,在慢性UC和结肠型克罗恩病患者中可能有高达38%~85%的可能发生同时性癌或异时性癌，对于溃疡性结肠炎的非腺瘤样DALM,建议行部分/全结肠切除术。

  平坦型异型增生表现为0-II b-c型的病变,有时在慢性炎性黏膜中难以辨认。42%~67%的高级别瘤变(HGD)患者已存在癌变。所以推荐对于平坦型高级别瘤变行结肠切除术,以预防同时性癌或异时性癌。

  一个关于平坦型低级别瘤变(LGD)的前瞻性研究之后发现,只有3%的病变初始就合并 CRC,10%的病变在10年内会进展为结直肠癌。但是，最近一个meta分析(477名患者)发现,平坦型低级别瘤变病例中22%会发生同时性癌,33%~53%在5年内可发展为进展期肿瘤(CRC或HGD)