黑斑-息肉综合征患者随访期间发现宫颈腺体叶状增生或与STK11基因突变有关

  宫颈腺体叶状增生（LEGH）是一种良性宫颈病变，可能进展为微小偏差腺癌（MDA）——一种罕见但高度侵袭性的高分化胃型宫颈腺癌（GAS）亚型。MDA更常见于黑斑-息肉综合征（PJS）患者，且与STK11基因突变紧密关联。尽管LEGH本身与PJS无必然关联，但其潜在进展为MDA的特性要求临床保持警惕，尤其对于PJS患者而言，这类人群的妇科恶性肿瘤风险显著增高。本文报道一例在PJS监测期间经全基因组测序诊断的LEGH病例。LEGH作为良性宫颈病变，被认为是微偏腺癌的前体病变，常见于黑斑-息肉综合征（PJS）患者，并可能与STK11基因突变存在潜在关联。患者女，23 岁，11 岁时确诊黑斑-息肉综合征（PJS），在随访CT中发现宫颈囊性病变后转诊至妇科。初步检查（包括影像学及镜检查）未提示宫颈腺体叶状增生（LEGH）或恶性肿瘤。由于单纯影像学检查不足以排除癌前病变或恶性病变（异常宫颈病变通常需活检确诊），但宫颈细胞学显示核异型性轻微，部分细胞簇呈排列紊乱，且细胞质内存在提示LEGH的黄色黏液。基于此结果，计划进行细胞学随访，但患者未复诊。一年五个月后，患者因黏液分泌物增多再次就诊。宫颈细胞学检测显示非典型腺样细胞，增强磁共振成像（MRI）提示宫颈病变增大，考虑微偏腺癌（MDA）。研究人员实施宫颈锥切术，经组织病理学检查最终确诊为LEGH。对切除宫颈组织进行二代测序（NGS）发现：19号染色体STK11基因存在错义突变（c.1062CG），2号染色体STK11IP基因存在三个错义突变（c.2GT、c.1687GA、c.2255CT）。STK11基因突变（尤其影响其调控结构域）可能明显地增加PJS患者的癌症风险，而STK11IP对调节STK11活性具有关键作用。该患者因有生育需求，术后接受 5 年随访监测，未发现恶性转化证据。通过定期影像学及细胞学评估持续监测，且肿瘤标志物（包括CEA、CA125及CA19-9）未出现升高，进一步支持保守治疗方案的可行性。尽管目前尚无宫颈癌特异性肿瘤标志物，本病例仍将上述指标纳入筛查流程。研究人员得出结论，对PJS合并LEGH患者进行全基因组测序可能在预测宫颈恶性病变中具有关键作用。本病例强调了全基因组测序在评估PJS合并LEGH患者宫颈恶性转化风险中的应用价值，并揭示了遗传因素在患者管理和监测中的核心地位。术后五年随访显示无恶性转化证据，为保留生育功能的保守治疗方案提供了有力支持。

  黑斑-息肉综合征（Peutz–Jeghers syndrome，PJS）是一种常染色体显性遗传病，以皮肤黏膜色素沉着和食管外胃肠道息肉病为特征，其发病率约为 1/50,000 至 1/200,000。位于19p13.3的抑癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）是PJS的致病基因，约 80–94% 的病例可检测到该基因变异。PJS患者易发生胃肠道及胃肠外器官的良恶性肿瘤，包括环状小管性索瘤和微偏腺癌（minimal deviation adenocarcinoma，MDA）等妇科病变。近期研究之后发现，STK11基因的新发突变可影响其激酶活性及细胞应激反应相关的关键调控结构域，进一步凸显该基因在肿瘤抑制中的核心功能。宫颈腺体叶状增生（LEGH）被认为是MDA的前体病变，虽可见于PJS患者，但其与STK11基因变异的关联尚未明确。LEGH作为良性病变，可能进展为高分化胃型宫颈腺癌（GAS），包括其侵袭性亚型MDA。这一鉴别诊断在HPV非依赖性肿瘤中尤为困难，需依赖组织学及免疫表型评估。如近期研究指出，LEGH与GAS存在非常明显形态学重叠特征，需结合组织病理学、免疫表型分析及分子检测以明确诊断并排除恶性可能，其成果强调了多学科诊断整合对避免误诊及优化临床管理的重要性。

  宫颈胃型腺癌是指具有胃型分化特征的黏液性腺癌，高度分化时称宫颈微偏腺癌（minimal deviation adenocarcinoma，MDA），是一种较少见的宫颈腺癌亚型，临床罕见，占所有宫颈腺癌 1%-3%。宫颈MDA早期症状不典型，体征不特异，甚至细胞学检查及宫颈表面活检均无法检出。临床极易造成延误诊断。

  据研究人员所知，目前文献中仅有一例LEGH病例进行了遗传学分析。然而，最新证据说明，STK11基因变异（尤其是其与STK11相互作用蛋白[STK11IP]的相互作用异常）可能对LEGH的发生及恶性转化具有关键调控作用。本文报道一例在黑斑-息肉综合征（PJS）患者随访中诊断的小叶状宫颈内膜腺体增生（LEGH）病例，结合其基因检测结果，探讨该发现对临床及科研领域的启示。

  患者女，23 岁，自幼指尖色素沉着，9 岁起口腔和嘴唇出现色素沉着。11 岁时因怀疑黑斑-息肉综合征（PJS）就诊，经上消化道内镜检查发现胃、十二指肠及空肠多发息肉。同年因小肠息肉导致肠套叠接受手术治疗，术中切除了胃和空肠息肉，组织病理学确诊为黑斑-息肉型息肉，结合特征性口腔嘴唇色素沉着及病理结果确诊PJS。16 岁时再次发生肠套叠，行小肠息肉切除术。22 岁因腹胀行腹部CT时意外发现宫颈病变，遂转诊至妇科。未行HPV检测。宫颈细胞学检查提示存在非典型腺细胞（AGC），不排除宫颈腺体叶状增生（LEGH）或微偏腺癌（MDA）。盆腔磁共振成像（MRI）显示宫颈囊性病变，但未见典型波斯菊花征（cosmos sign，也有译作“宇宙征”），肿瘤标志物亦无升高（图1A）；因此计划三个月后随访，但患者未复诊。一年五个月后，患者主诉分泌物增多再次就诊。宫颈细胞学仍提示AGC，肿瘤标志物仍未见升高。经超声显示宫颈增大，盆腔增强磁共振成像提示宫颈病变体积增大，考虑MDA可能（图1B）。遂行诊断性宫颈锥切术。

  组织病理学检查证实为小叶状宫颈内膜腺体增生（LEGH），子宫颈管侧可见残留病变（图2A、B）。经知情同意后，对切除宫颈组织进行高通量二代测序（NGS）检测，结果显示：19号染色体STK11基因存在错义突变（c.1062CG），2号染色体STK11IP基因存在三个错义突变（c.2GT、c.1687GA、c.2255CT，表1）。未检出其它致病性变异。鉴于切除标本中未发现非典型LEGH或微偏腺癌（MDA）病理特征，且患者有保留生育功能的意愿，对其采取随访监测方案。术后五年随访期间，未观察到恶性转化迹象。

  本病例提示黑斑-息肉综合征（PJS）可能参与小叶状宫颈内膜腺体增生（LEGH）的发病机制，并凸显了全基因组测序在预测PJS患者宫颈恶性转化中的潜在应用价值。最新研究揭示，STK11相互作用蛋白（STK11IP）通过调控STK11信号通路影响前体病变（如LEGH）的进展，这使其成为探索潜在治疗靶点的关键研究方向。

  小叶状宫颈内膜腺体增生（LEGH）由Nucci等人于 1999 年首次提出，是一种需与微小偏差腺癌（MDA）鉴别的良性假肿瘤性宫颈病变。LEGH表达胃型黏液，组织学呈现幽门腺型特征，可作为MDA的前驱病变。已有报道显示LEGH与不典型LEGH或MDA共存于黑斑-息肉综合征（PJS）患者，提示LEGH可能代表MDA发展的早期阶段。

  STK11基因的特定突变（尤其影响其调控结构域者）可显著损害其肿瘤抑制功能（Kinzler和Vogelstein于 1996 年提出，Sanchez-Cespedes于 2007 年证实）。这些突变可能加速前体病变（如LEGH）向恶性形式（如MDA）的转化，支持了LEGH作为MDA前体病变、STK11驱动此进程的假说。

  在PJS患者中，除宫颈外还可在空肠、膀胱、卵巢及输卵管观察到幽门腺化生及分化现象，表明幽门腺转化是PJS特有的生物学事件。在合并LEGH样卵巢肿瘤的PJS病例中，检测到STK11杂合缺失突变，进一步证实STK11变异对多部位幽门腺型黏液上皮增殖的关键作用。该发现提示，STK11信号通路异常可能是驱动PJS患者跨器官幽门腺化生的共同分子机制，而LEGH作为此类转化在宫颈的特异性表现，其发生发展可能受到相似遗传背景的调控。

  STK11相互作用蛋白（STK11IP）通过与STK11的相互作用，在调节其活性（尤其是细胞应激状态下）中发挥关键作用，可能会影响LEGH及相关病变的发病机制。靶向STK11/STK11IP信号轴或可成为潜在治疗策略。迄今为止，文献仅报道4例PJS合并LEGH病例，其中仅1例进行了STK11基因变异分析。本病例通过二代测序（NGS）发现19号染色体STK11基因存在错义突变（c.1062CG），同时检测到2号染色体STK11IP基因的三个错义突变（c.2GT、c.1687GA、c.2255CT），提示PJS患者的STK11变异可能参与LEGH的发病机制。STK11IP基因定位于染色体2q36，包含 25 个外显子，编码 121 kDa的蛋白质，通过与STK11相互作用负向调控转化生长因子β（TGF-β）信号通路。然而，目前尚未发现STK11IP的致病性突变与PJS明确相关，其作用机制仍需进一步研究。新发现的STK11IP调控功能或为理解及治疗PJS患者的病变及肿瘤提供新方向。

  PJS患者恶性肿瘤风险显著增高，日本一项纳入583例患者的荟萃分析显示，186例（31.9%）发生恶性肿瘤，其中妇科肿瘤占重要比例。子宫恶性肿瘤（包括微小偏差腺癌MDA）为主要类型，且在女性恶性肿瘤患者中MDA发生率高达 46.8%（52/111）。妇科肿瘤风险随年龄递增：30 岁为 14.6%、40 岁 29.2%、50 岁 49%、60-70 岁达 55.4%。子宫体癌（含MDA）的中位发病年龄为 32.5 岁，强调早期监测的必要性。STK11不同外显子突变与肿瘤风险存在异质性：1号外显子突变可能更易导致胃肠道肿瘤，而8号外显子突变与妇科肿瘤（如MDA）关联更强，但具体外显子突变对癌症发展的整体影响仍存争议且研究结果不一。通过肿瘤全外显子测序（WES）发现的体系STK11突变虽提示其在肿瘤发生中的作用，但无法反映胚系易感性或遗传风险。因此，早期基于胚系检测的遗传筛查不适用于此类体系突变。STK11与STK11IP的最新研究提示，二者相互作用对预防PJS患者恶性转化至关重要，凸显早期遗传筛查及监测的重要性。未来需进一步探索体系突变如何促进恶性进展，及其有没有治疗或预后意义。

  本病例强调全基因组测序在黑斑-息肉综合征（PJS）合并宫颈腺体叶状增生（LEGH）患者（尤其有生育功能保留需求者）中的潜在应用价值。基因检测可揭示与宫颈恶性转化相关的分子变异，为精细化临床决策提供相关依据，在特定病例中可能避免不必要的子宫切除术。尽管研究结果支持基因检测在评估癌症风险中的作用，但将伴随诊断检测作为恶性肿瘤风险的常规预测指标仍为时过早。未来需通过更大规模研究整合遗传学数据，明确STK11基因变异与PJS患者癌症风险的具体关联。此类研究最终将有利于制定针对该患者群体的个体化治疗及监测策略。

  PJS患者的致病基因为位于染色体19p13.3区域的STK11（LKB1）。STK11基因在变异类型上，主要为点突变（SNV）和小片段变异（Indel），约占 83%，针对这些变异类型，我司拥有丰富的NGS检验测试的项目能够覆盖，如仅指导遗传风险的：遗传病全外显子组检测、遗传病医学全外显子组检测、遗传性肿瘤625基因检测、遗传性肿瘤105基因检测；同步指导遗传和治疗的：实体瘤全外显子组检测、实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS版、肉瘤270基因检测、以及消化道/妇科/乳腺/泌尿/肝胆胰腺肿瘤100+基因检测项目。

  此外，约 17% 的STK11变异为大片段重排（LGR），大片段缺失以2-3号外显子缺失最常见，其它还有1号外显子缺失和1-3号外显子缺失等。由于NGS技术对LGR检测存在局限性，我司也基于MLPA方法学推出“STK11基因大片段缺失检测”项目，作为NGS方法学项目的补充。因此，对于STK11基因全面检测的需求，NGS联合MLPA，两种方法学的项目组合，可为患者带来较为充分的检测指导。