蹲点深一度丨十年“磨”一创新药

  7月22日，齐鲁制药集团宣布自己研发的伊鲁阿克片正式上市。这是今年我省获批上市的第一个1类创新药。

  2013年6月，这款针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向创新药伊鲁阿克正式立项研发。2023年6月27日，伊鲁阿克片获得国家药品监督管理局上市批准。先后通过省药监局GMP符合性检查、完成首批产品，该创新药郑重进入临床使用。

  从研发立项、候选化合物的确定、药学研究、临床前研究到I、II、III期临床试验，再到获批上市，伊鲁阿克历经了整整10年时间。随着投入临床使用，这款创新药将被更多的医生、患者认知，从而使患者获益更多。

  医药学发展到今天，创新药研发仍是一场九死一生的“冒险”，临床失败率极高。即使过程比较顺利，研发一款创新药，往往也需要耗时10年左右、投资数亿元甚至更多。如何激发研发创新药的动力？记者以齐鲁制药为样本做观察。

  国家药监局药品审评中心官网显示，该药品的上市为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗选择。

  “新的治疗选择”，意味着生命延续的可能。医药行业人士说，近年来，ALK阳性NSCLC治疗药物已经从第一代发展到第三代，“随着ALK抑制剂不断迭代升级，ALK阳性晚期NSCLC正在慢慢地‘慢病化’，多代药物系统治疗，能不断提升患者生存时间。”

  山东大学创新药物研究院院长刘新泳教授分析说，创新药物研发要经过新药筛选和发现、临床前和III期临床研究过程，是一项耗时、耗资、多学科合作的系统工程，在业界统称为“双十工程”，即开发一个新药需要投入10亿美元和花费10年时间。对于小分子化学药物，通常需要研究5000－10000个分子，才可能有250个进入临床前研究，只有5个能够进入临床研究，最后仅有1个作为药物能够成功上市。所以新药开发又是一种高风险的投资过程。

  目前，我国从临床药物用量和销售收入上来讲，还是仿制药占大头，是保障我国14亿人口健康的基石。因此，将国外专利到期药物，通过技术攻关，解决卡脖子问题，研制出质优廉价的仿制药物，让我国大众用上好药、吃得起好药，在一定程度上也是一种集成创新。

  “企业正在实现由‘仿创结合，以仿为主’到‘创仿结合，以创为主’，再到‘创仿并重’的转变。”张明会说，“无论是仿制药还是创新药，重要的是解决老百姓用药的可及性和可获得性，让老百姓用得上好药、用得起好药，满足患者的需求。”

  7月22日，齐鲁制药集团宣布自己研发的伊鲁阿克片正式上市。这是今年我省获批上市的第一个1类创新药。

  2013年6月，这款针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向创新药伊鲁阿克正式立项研发。2023年6月27日，伊鲁阿克片获得国家药品监督管理局上市批准。先后通过省药监局GMP符合性检查、完成首批产品，该创新药正式进入临床使用。

  从研发立项、候选化合物的确定、药学研究、临床前研究到I、II、III期临床试验，再到获批上市，伊鲁阿克历经了整整10年时间。随着投入临床使用，这款创新药将被更多的医生、患者认知，从而使患者获益更多。

  医药学发展到今天，创新药研发仍是一场九死一生的“冒险”，临床失败率极高。即使过程比较顺利，研发一款创新药，往往也需要耗时10年左右、投资数亿元甚至更多。如何激发研发创新药的动力？记者以齐鲁制药为样本进行观察。

  国家药监局药品审评中心官网显示，该药品的上市为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治疗选择。

  “新的治疗选择”，意味着生命延续的可能。医药行业人士说，近年来，ALK阳性NSCLC治疗药物已经从第一代发展到第三代，“随着ALK抑制剂不断迭代升级，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步‘慢病化’，多代药物系统治疗，能够不断的提高患者生存时间。”

  7月12日以来，作为新上市的非小细胞肺癌1类创新药，伊鲁阿克已相继在北京、上海、广州、济南等地知名医院开出首处方，先后有200多名患者在临床中使用。

  作为这款创新药的项目总负责人，齐鲁制药集团副总裁、齐鲁制药药物研究院院长张明会经历了从研发到临床的10年，但他感觉“好像时间并没有这么漫长”。

  创新药，意味着从0到1，意味着有诸多的“无法预料”，真正能够顺利走到上市者可以说寥寥无几。伊鲁阿克从立项研发的第一步开始，就在众多的不确定性中寻找成功的路径。张明会说，创新药立项很重要，“需要用长远的眼光来审视，因为新药研发上市需要经过漫长的过程，要确保当这款药上市之时，依然是一款具有临床价值的急需药。”

  最开始时，他牵头组建了三四个人的团队选题，不仅搜索相关文献资料、跟踪前沿研究成果，更重要的是关注未来一段时间临床患者的需求。

  从疾病的严重程度和对人们健康的危害性来看，肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的首位原因，约占所有恶性肿瘤死亡的18%。在我国，肺癌同样是恶性肿瘤发病和死亡的首位。

  于是，他们将研发目光对准了非小细胞肺癌治疗药物。齐鲁制药创新研发中心副总经理赵树雍说，NSCLC是肺癌中最常见的病理组织学类型，大约占肺癌的85%，早期诊断难，患者预后差，往往一经确诊就已经处于晚期。

  当时，ALK是晚期NSCLC的重要治疗靶点之一。针对第一代药物存在的不足，齐鲁制药决定立项开展创新研究。从化合物筛选、早期药学研究，到临床前药理毒理评价、样品稳定性研究，再到临床试验，先后有近300人全力以赴。张明会说：“每个研究阶段的相关数据，我们的研发团队都会认真梳理、评估，每往前推进一步都会反复论证，是否达到预期目标，是否符合成药性的标准。”

  研发遇到挫折，对研发人员是个沉重的打击，那些不分日夜的坚守，一点一滴的探索，可能一下子就“归零”了。但是，对于一款创新药的研发来说，遇到不可预期的“坎儿”是太正常不过的事情了。2019年，也就是伊鲁阿克研发的第六个年头，在临床试验阶段出现了非预期不良事件。研发人员立即投入溯源工作，对不良事件的现象、可能导致不良事件的众多原因逐一分析，并与临床专家反复论证，终于找出原因，通过调整给药方式，找到了最佳的给药方案。

  一场惊险，通过研发人员和临床专家的努力得到化解，临床试验继续开展。“研发的进程，就在濒临失败的紧张和问题解决后的兴奋中交替前行。”张明会说。

  赵树雍说，这么多年来，研发的压力、与同行竞争的焦虑，时时刻刻影响着研发人员。“不知道同行做到什么程度了，不知道自己的创新能否实现，是否有社会价值？”看到最终临床数据时，他说自己是“一边微笑一边流泪”：伊鲁阿克治疗第一代相关药物耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为69.9%，导致停药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为2.7%……

  “研发创新药，就像过五关斩六将。”齐鲁制药总裁李燕说，研发过程中会有一些节点，需要打通一道道关卡往下走，“这就像挖矿一样，从众多可能性中找到最有可能的方向。有些领域没有多少人在进行研究，未知的东西更多，这个时候就凭想象力，朝哪个方向努力，可能性更大一些；而有的领域确定性更高一些，但有一堆人在竞争、在‘淘金’，那就看谁能力更强、做得更快。”

  在伊鲁阿克上市会上，参与临床试验的医生都提到了这样一组实验数据：在经治（克唑替尼）ALK阳性非小细胞肺癌患者中，伊鲁阿克的无进展生存期（PFS）与同类药物相比是最长的，中位无进展生存期（mPFS）达到19.8个月。

  “简单来说，无进展生存期是指患者经过治疗后，疾病没有进展的时间。mPFS越长，提示临床治疗的效果越好，患者的生存时间越长。”赵树雍说，这个研究数据显示，伊鲁阿克能为经治（克唑替尼）ALK阳性NSCLC患者带来更深缓解、更长生存。

  李燕说，“在伊鲁阿克研发过程中，我们先后开展了4项关键化学结构创新，保证了药物具有更高的选择性和更强的抑制作用。”

  山东大学创新药物研究院院长刘新泳教授分析说，创新药物研发要经过新药筛选和发现、临床前和III期临床研究过程，是一项耗时、耗资、多学科合作的系统工程，在业界统称为“双十工程”，即开发一个新药需要投入10亿美元和花费10年时间。对于小分子化学药物，常常要研究5000－10000个分子，才可能有250个进入临床前研究，只有5个能够进入临床研究，最后仅有1个作为药物能够成功上市。所以新药开发又是一种高风险的投资过程。

  “粗略统计，伊鲁阿克研发投入有8亿元。”说起创新药的研发投入，张明会形容是“老鼠拉木锨——大头在后边”。他说，随着研发进程不断推进，投入会越来越多。伊鲁阿克片是唯一Ⅰ－Ⅲ期研究全部选取中国人群数据的上市产品，样本量近600例。“平均每一名受试者需要投入几十万元。选择多少受试者，需要严格设计，既要符合科学要求，又要符合注册法规要求，这些投入都是必须的。”

  在最初选题立项时，研发团队不仅选择了抗肿瘤的伊鲁阿克，后期陆续立项了两个项目进入研发管线。现在伊鲁阿克获批上市，其他两个药物还在“煎熬”中前行，甚至有“归零”的风险，而失败必然让大部分投入打了水漂。赵树雍说，“有时候十个项目也就一个能成功，不可能事事如愿，新药的创新研发就是如此残酷！”

  目前，齐鲁制药有80多个创新药和生物类似药研发项目正在同时推进，已经有17项处于临床研究不同阶段。

  在齐鲁制药展厅里，有这样一组数据：375亿元、38.9亿元、10.4%。

  375亿元是齐鲁制药2022年出售的收益，38.9亿元是齐鲁制药创新研发新药投入资金，10.4%是研发投入占比，并且这个占比已经持续了多年。

  李燕说，在研发投入中，有2/3投入到了创新药研发中。“在创新研发方面，我们集团上下是一致的，因为国内外药品制造业竞争残酷的现实就摆在面前，不进则退、不活就死，所以，就是需要不惜一切代价，抓紧研制新药、抓紧临床试验、抓紧上市。”

  在一次年度项目研发资金投入会议上，投入占比成为焦点，研发人员摩拳擦掌、跃跃欲试，希望比率大点；管理层质疑研发能力、担心结果，希望比率小点。两点之间，你来我往，谁也说服不了谁。大家把目光投向了总裁。李燕在反复考量后，冷静地说了一句话：“我们必须推进这个项目，而且要快！”一锤定音！

  10年时间，齐鲁制药创新研发投入已经翻了数倍。2023年，企业研发投入占销售收入的比重预计达到12%。十四五期间，研发投入预计超过200亿元。

  目前，齐鲁制药已在全球建立中美联动五个研发平台，在肿瘤、感染、自身免疫疾病等领域构建起完善的创新药物管线。“伊鲁阿克实现了集团创新药物板块从0到1的突破。”李燕说，“十四五”期间，多个创新药物有望陆续上市，为重大疾病治疗提供更多新选择。

  2022年，我省有3个创新药上市，分别是罗欣制药上市的1类创新药新药替戈拉生，用于治疗反流性食管炎、十二指肠溃疡和联合根除幽门螺杆菌感染；山东绿叶制药上市的1类创新药盐酸托鲁地文拉法辛，用于临床抗抑郁治疗；烟台荣昌药业上市的1类创新抗体偶联（ADC）药物，用于治疗系统性红斑狼疮生物药。

  刘新泳所在的山东大学创新药物研究院，已与6个药物转让企业，签订了合作开发协议，合同经费约1.5亿元。其中，与齐都药业合作的抗艾滋病1.1类新药，今年3月已获得国家药品监督管理局的临床批件；与海雅药业合作的1.1类抗痛风药物已获临床申请受理。

  他说，随着我国重大新药创制科技专项的实施和医药行业仿制药一致性评价、药品集中采购、上市许可人制度等一系列新政的颁布，倒逼医药企业向创新型转型，新药研发逐渐成为我国企业主流方向，加速了新药成果转化。

  在这样的背景下，创新药也面临着一些挑战。以肿瘤药物来说，靶点扎堆，研发同质化严重，考验着国内的创新研发。

  “ALK因其靶向药物有良好的治疗效果，该靶点被冠以‘钻石突变’的称号，这也成为国际药企竞逐的赛道。”赵树雍说，最关键的是，这些药企已经有了前期积累，齐鲁制药处于后发位置，面临的竞争会更加激烈。

  刘新泳说，目前，国内药企的创新药研发能力还不够强，真正的原始创新还不足。原始创新指在某一药物作用机理中首先发现并验证有效的药物，是全球第一的创新。过去，我国的药物研发受限于基础研究的不足，难有原始创新，很多都是fast-follower（快速跟随药物），导致我国创新药物的国际竞争力不强。

  从欧美医药市场来看，仿制药与创新药市场占比符合二八定律，即仿制药用量占全部药品用量的80%，销售收入只占20%，而创新药只占用量的20%，收入却占80%。目前，我国从临床药物用量和销售收入上来讲，还是仿制药占大头，是保障我国14亿人口健康的基石。因此，将国外专利到期药物，通过技术攻关，解决卡脖子问题，研制出质优廉价的仿制药物，让我国大众用上好药、吃得起好药，在某些特定的程度上也是一种集成创新。

  赵树雍说，过去一款治疗肿瘤的进口创新药，动辄二三十万元，现在有了国产替代药，药物价格大幅降低，并且通过集采进入医保，患者的负担就更小了。

  以齐鲁制药首个国产非小细胞肺癌分子靶向药物吉非替尼片为例，这个药品历时7年攻关，于2016年底完成国产化。国产吉非替尼片从研发到上市，使得进口产品不断降价，从最高时每盒5000元降至最低时500元。

  “企业正在实现由‘仿创结合，以仿为主’到‘创仿结合，以创为主’，再到‘创仿并重’的转变。”张明会说，“无论是仿制药还是创新药，重要的是解决老百姓用药的可及性和可获得性，让老百姓用得上好药、用得起好药，满足患者的需求。”

  自2015年起，我国创新药发展驶入了快速跑道，如今已经基本形成创新药生态链，药品市场竞争格局也从国产仿制药和外资进口药，扩展为国产仿制药、国产创新药和外资进口药三大板块。2010年至2020年，国家药品监督管理局一共收到了101个创新药的上市申请，其中58个创新药获得批准，医药产业格局开始重塑。

  “随着老龄化时代到来和疾病谱的改变，对创新药的需求将不断加大，新药开发也已经从‘抢仿’逐渐演化到‘仿创’结合时期，再到源头创新的阶段。”刘新泳说，山东创新药的研发上市，对加快推动山东医药产业由“制药大省”向“制药强省”转变有着重大意义。

  在接受记者采访时，齐鲁制药集团副总裁、药物研究院院长张明会说了这样一段话：“不是研发一个创新药才是创新，仿制药也需要创新。创新药解决患者无药可用或者提供更高效药物的问题，仿制药解决的是患者用药的可及性，就是让老百姓用得起药。”

  创新药是指原研药。一般来说，原研药有专利，专利具有有效期，在专利有效期内，其他企业未经许可不得生产。而仿制药是指原研药专利到期后，其他企业进行仿制，在质量、安全、效力方面上与原研药相同的药品。

  齐鲁制药创新研发中心副总经理赵树雍说，如果等到所有专利过期后再做仿制药，老百姓的药物可及性有可能需要延后很多年。“药企一般会在分子结构专利过期时争取上市仿制药，这就要求必须创新突破。”

  他解释说，仿制药既需要突破被仿制药在一些工艺路线、晶型等方面的专利障碍，也需要药学等研究创新，而不是简单重复被仿制药的内容，通过研究来降低成本等。

  以口溶膜为例。作为一种有别于传统口服给药方式的创新制剂，口溶膜类药物具有外观新颖、服用便捷、剂量精准等优势，特别适于儿童、老年人等特殊患者人群的临床给药。齐鲁制药多年研发，突破口溶膜药物的研发瓶颈，攻克了规模化生产的难题，在国内率先建立了现代化、自动化口溶膜药物生产线，已在国内成功开发上市了5款口溶膜药物。另外还有多款口溶膜创新药物处于临床、审评及研发阶段。

  齐鲁制药总裁李燕认为，仿制药要解决的问题，是不断增加供给，使临床用药选择多样化，大幅降低因原研药市场垄断导致的高药价，让老百姓用得上用得起国产好药，实现药品可及性。

  山东大学创新药物研究院院长刘新泳教授认为，对国外专利到期药物，通过技术攻关，解决卡脖子问题，研制出质优价廉的仿制药物，让我国大众用上好药、吃得起好药，在某些特定的程度上也是一种集成创新。

  可以说，当前和今后相当长的一段时间内，持续增加高水平仿制药的供给，依然是医药工业面临的光荣而艰巨的任务。