《FIGO2021癌症报告》外阴癌诊治指南解读

  

  第23届FIGO大会于2021年10月线上召开，发表了外阴癌、癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和妊娠滋养细胞肿瘤6个指南的更新。以林仲秋教授为首的逸仙妇瘤团队及时撰写各指南解读，以期为临床提供参考和帮助。

  外阴癌是一种罕见的好发于绝经后女性的生殖系统恶性肿瘤。目前并未有针对外阴癌的特别筛查方法，降低其发生率最有效的方法是及时治疗与其发生发展相关的外阴癌前病变。虽然外阴癌可以无症状，但大多数患者会出现外阴瘙痒或疼痛，发现外阴肿块或溃疡。因此，任何可疑的外阴病变都必须活检以排除浸润癌。外阴癌最常见的病理类型是鳞状细胞癌。治疗方式主要根据组织类型及手术分期决定。

  外阴癌较少见，仅占所有女性生殖系统恶性肿瘤的4%。近年来不同国家地区之间的现患率和诊断年龄差异，都可佐证这一流行病学趋势；局部地区HPV流行感染情况的差异或其他危险因素［如种族分布、吸烟、外阴萎缩性疾病或外阴炎症、人类免疫缺陷病毒（HIV）］也可影响这一趋势。

  1、一级预防（疫苗）：与子宫颈癌类似，持续的HPV感染尤其是HPV16亚型与外阴高级别鳞状上皮内瘤变的长期发展及外阴鳞癌相关。HPV疫苗作为子宫颈癌一级预防策略，已被证明可降低接种女性的子宫颈癌癌前病变发生率。

  2、二级预防（筛查）：目前尚无证据支持外阴癌筛查。鼓励硬化性苔藓患者进行自检出现任何与外阴疾病相关的异常体征（如色素沉着、不规则溃疡）或症状（如慢性外阴瘙痒）时，必须尽早行皮肤活检。已确诊子宫颈、及肛门部位鳞状上皮内病变的女性在镜随访中必须同时检查外位。

  3、三级预防（癌前病变的管理）：降低外阴癌发生率的有效方法是及时治疗与外阴癌发生有关的癌前病变。迄今为止，外阴硬化性苔藓并没有确切的治疗方法。主要的治疗方法有避免诱发因素（如局部刺激引起的创伤、封闭潮湿的环境）及局部使用有效和高效的糖皮质激素。可选方法有对部分患者和（或）激素耐药的患者局部使用钙调蛋白抑制剂（如他克莫司）或维生素A和光动力治疗。对于女性患者，手术仅限于会瘢痕形成导致功能受损时。

  分化型VIN仅占外阴癌前病变5%以下。然而，其特点是进展为外阴鳞癌的概率更高，较短时间内发生病变进展，且复发率高于HSIL。它与HPV持续感染几乎无关（小于2%）。治疗方法是手术切除病灶（病变距离切缘0.5~1cm），以保证足够的病情评估及排除隐匿的浸润灶。

  HSIL的管理上有多种治疗方法，最常见的是单纯手术切除病变，病变距离切缘5mm以上，深度达到4mm。质量较高的循证医学证据说明，使用咪喹莫特和另一种局部治疗药物西多福韦6个月后的缓解率与手术治疗或激光汽化术后的缓解率是类似的。关于免疫功能低下女性的HSIL局部治疗效果，目前临床证据很少。不论选择何种治疗方式或切缘状态如何，依然存在复发的风险（高达30%~40%）。因此，推荐至少2~3年内密切随访复查。

  （1）原发灶：外阴恶性肿瘤必须经病理组织学确诊，并明确肿瘤原发灶来源于外阴。这就包括同时累及外阴和部位，但排除来源于生殖道和外生殖道的继发性肿瘤。

  （2）淋巴结：腹股沟和股淋巴结是外阴癌扩散转移的第一站，随后是盆腔淋巴结。根据肿瘤大小及位置不同（接近中线部位或阴蒂），可发生单侧或双侧淋巴结转移。

  近期FIGO妇科肿瘤委员会通过收集前瞻性美国国家癌症数据库（NCDB）数据对分期重新修订，形成了2021分期，见表2。这一分期系统适用于除了恶性黑色素瘤以外的大多数外阴恶性肿瘤。

  鳞状细胞癌占外阴癌的绝大多数（超过80%），其次是恶性黑色素瘤。较罕见的组织学类型包括：（1）基底细胞癌。（2）疣状癌。（3）乳腺外Paget病相关的腺癌。（4）巴氏腺（前庭大腺）癌（鳞状细胞癌、腺癌或移行细胞癌）。（5）肉瘤。

  （1）GX：分级无法评估。（2）G1：高分化。（3）G2：中分化。（4）G3：低分化或未分化。

  外阴癌的治疗方式主要根据组织病理和分期决定。其他影响因素包括：年龄，合并症和患者正常的情况。尽管同步放化疗也是可选的有效治疗方法，尤其是晚期肿瘤患者，但是目前治疗上仍然首选手术，特别是对于鳞状细胞类型。晚期患者若采用手术，须行廓清术才可以做到足够的手术安全切缘。其他治疗方法如化疗和免疫治疗常用于晚期转移患者或姑息治疗，或其他罕见类型如恶性黑色素瘤的治疗。性心理咨询服务应从诊断至治疗后期全程提供给所有患有浸润前期和浸润性外阴癌的女性。

  1、临床症状：外阴癌可以无症状，但大多数患者还是会出现外阴瘙痒或疼痛，或发现外阴肿块或溃疡。患者也也许会出现异常流血或排液。很多患者由于外阴硬化性苔藓或HSIL的病史而长期存在外阴异常症状。晚期外阴癌患者由于淋巴结转移出现腹股沟区肿块。

  2、诊断：任何可疑的外阴病变必须行活检以排除浸润癌。可在局麻下采用3或4mm深度的Keyes活检器，或切开活检或楔形切除活检。如果初次活检病理提示病灶直径≤2cm，间质浸润深度≤1mm，通常行局部广泛切除术以评估最大浸润深度。如果病灶浸润深度都不超过1mm，手术切除范围已达到治疗要求。

  3、辅助检查：（1）子宫颈细胞学检查，由于HPV相关的肿瘤常与别的部位的鳞状上皮内瘤变相关，所以推荐行子宫颈及部位的细胞学和镜检查。（2）全血细胞计数、生化检查、肝功能和HIV检测。（3）胸部X线）对于局部晚期肿瘤，盆腔和腹股沟区CT或MRI扫描有助于检测相应部位的增大淋巴结还有是不是有骨质侵蚀，或发现转移灶，更有助于制定后续治疗方案。（5）PETCT比CT检查可更有效地评估及检测到腹股沟/股淋巴结转移，从而在未行前哨淋巴结切除或快速冰冻病理检查前制定原发灶及腹股沟淋巴结切除方案以达到最佳的手术切除范围。也可用于可疑转移的大块型病灶或复发患者，特别是考虑手术的患者。

  在保证治疗效果的前提下尽量采用最保守的手术方式。更重要的是，当决定治疗方案时，原发灶和腹股沟淋巴结的解决方法必须分别考虑，从而选择一种更有效、并发症发生率更低的治疗手段。

  1、微浸润型外阴癌（ⅠA期）：ⅠA期是指直径≤2.0cm，浸润深度≤1.0mm的单个病灶。该期别肿瘤应行局部广泛切除术，通常不需切除腹股沟淋巴结。

  2、早期外阴癌：肿瘤局限于外阴，经临床检查和超声或其他影像学检查评估排除淋巴结转移时视为早期外阴癌。其治疗的金标准是局部广泛切除术。相关的癌前病变需行手术切除以排除别的部位的浸润癌，及预防所谓“异常区域”的新发肿瘤。对于大面积损伤的创面和为了保留功能的患者，一定要考虑重建术。

  目前标准的手术方式是原发病灶和淋巴结分别采取了不同切口手术。所有ⅠB期或Ⅱ期外阴癌患者都需行腹股沟/股淋巴结切除术。单侧小病灶（病灶直径小于4cm及距外阴中线cm）且同侧淋巴结阴性患者出现对侧腹股沟区淋巴结转移发生率小于1%，这些患者不需要切除对侧腹股沟/股淋巴结。

  肿瘤靠近（距离中线cm）或跨越中线部位的患者，尤其是小上部受累及单侧巨大病灶（直径＞4cm）或单侧腹股沟淋巴结阳性的患者，推荐行双侧腹股沟/股淋巴结切除术。

  腹股沟淋巴结转移患者行盆腔和腹股沟区放疗的指征是：（1）出现淋巴结包膜外扩散。（2）2个或以上数目的腹股沟淋巴结阳性。前哨淋巴结活检且发现有1个或多个淋巴结转移的患者除了一定要进行完整的腹股沟/股淋巴结切除术外，若有指征还需行腹股沟区和盆腔淋巴结区放疗。对于外阴癌病灶直径≤4cm且前哨淋巴结转移直径≤2mm者，腹股沟区放疗是腹股沟/股淋巴结切除术的一种安全替代方案。

  3、晚期外阴癌：原发病灶范围超出外阴和（或）有大块腹股沟淋巴结阳性者视为晚期外阴癌。晚期外阴癌的处理较复杂，需要个体化及多学科综合治疗。

  在确定总体治疗方案前，应先明确腹股沟淋巴结状态。当临床可疑腹股沟淋巴结受累时，应行淋巴结细针穿刺（fine needle aspiration，FNA）或病理活检明确诊断，盆腔CT、MRI或PET-CT可能有助于判断腹股沟及盆腔淋巴结转移范围及有无出现远处转移。

  4、肿瘤距手术切缘过近：绝大多数外阴癌发生在外阴局部复发。传统观念认为手术应保证8mm以上的镜下病理无瘤切缘，以最大限度地降低局部复发率。切缘未净有时可采用近距离放射治疗，治疗时需注意避开皮肤坏死。另外，手术野也可以再一次进行选择并置的电子野治疗或适形外照射放疗。

  5、复发性外阴癌：复发性外阴癌的治疗通常是艰难的，治疗方案的选择取决于复发的部位、患者的状态、既往接受的治疗及再分期检查的结果。可选择的复发治疗包括手术、放（化）疗、新辅助或姑息性化疗、靶向治疗或最佳支持治疗。

  6、随访：外阴癌局部复发绝大多数发生在治疗结束后前2年内，大多数妇科恶性肿瘤患者在治疗结束5年内，前2年内每3~6个月复查1次，随后每6~12个月复查1次。随访内容有复发或治疗不良反应相关的症状回顾，以及全面的临床检查。

  若治疗前血清鳞状细胞癌抗原（squamous cellcarcino-ma antigen，SCC-Ag）浓度升高，SCC-Ag是患者无病生存率和总生存率的一项独立预后因素。可作为随访监测的血清肿瘤标志物。

  外阴恶性黑色素瘤采用手术治疗，推荐行外阴局部广泛切除术，手术切缘距离病灶至少1cm。淋巴结切除的作用尚存争议，目前为止并未发现腹股沟淋巴结切除术可使患者的生存获益。色素瘤的关键指南并不推荐在临床试验以外使用前哨淋巴结活检技术。外阴恶性黑色素瘤患者推荐检测是不是真的存在c-kit 和BRAF 突变，这些靶点可能指导免疫治疗，如纳武单抗。

  巴氏腺癌的有效治疗方式是广泛半外阴切除术和双侧腹股沟淋巴切除术，但是多数病例在确诊时已然浮现转移。由于肿瘤所处的解剖位置，深达坐骨直肠窝，很难达到足够的手术切缘，因此术后辅助放疗有助于降低局部复发。对于腺样囊性癌，适宜施行外阴局部广泛切除术，切缘阳性或神经束膜浸润者推荐术后辅助放疗。

  该病好发于绝经后妇女。大多数患者主诉外阴瘙痒和外阴疼痛不适，体检时常呈湿疹样外观。该病一般经活检确诊，这也有助于与上皮内病变或浸润癌相鉴别。

  外阴Paget病合并腺癌，浸润的部分必须行局部广泛切除术，切缘至少离开病灶边缘1cm，须行腹股沟/股淋巴结切除术。术后放疗指征与鳞癌一致。患者必须在外阴专家门诊进行长期随访复查。

  （3）测量：测量标本的大小，任何肉眼可见肿瘤的直径，肉眼可见无瘤切缘距离及肿瘤浸润深度（从瘤体上切片取材）。同时，尿道、肛门及口的手术切缘均应做切片检查。

  （4）淋巴结：仔细检查淋巴结，记录挑出的淋巴结的位置。同时，应加入每一个淋巴结的横截面情况。

  应注意以下组织学要点：（1）肿瘤类型。（2）浸润深度：从上皮-间质连接处测量至肿瘤浸润的最深点。（3）肿瘤分级。（4）测量在组织学层面切缘距离肿瘤边缘的距离，并说明肿瘤是否被完整切除。（5）脉管间隙、神经束膜是否浸润。（6）邻近的非恶性鳞状上皮状态，如分化型VIN；硬化性苔癣及HPV引起的相关改变。（7）淋巴结的部位和数量，阳性淋巴结的数量及出没出现包膜外扩散。

  由于近年来在年轻女性中生殖道HPV感染率显著增加，与HPV感染相关的外阴癌年轻患者也呈增加趋势。降低HPV感染率也成为预防外阴癌的一个策略。新版指南根据有限资料，推荐使用包含HPV16的子宫颈癌预防性疫苗作为外阴癌一级预防。实际上，因为外阴癌的发病年龄一般较大，我们大力推广子宫颈癌预防性疫苗的应用，即可在预防子宫颈癌的同时，也起到了预防外阴鳞癌的效果。

  新版指南引用了最新的FIGO2021外阴癌分期，该分期系统基于当前最新、最全面的前瞻性研究资料，重新修订了外阴癌手术病理分期中各期别的定义，从最新的分期生存数据看来，新分期能更好地提示预后，且简化了FIGO2009分期中最为复杂、难懂的Ⅲ期，更便利临床的应用。新旧分期相比，新分期更强调转移区域淋巴结的大小、是否有囊外扩散及溃疡形成，而不是单纯的转移淋巴结数目；原先列为ⅣA期的上2/3尿道、上2/3、膀胱及直肠黏膜转移，也被归入ⅢA期，而病灶固定于骨质仍为ⅣA期，表明病灶发生邻近器官蔓延扩散的预后要明显好于病灶的深层浸润，这也是因前者能够最终靠扩大范围的根治性手术治疗达到阴性的手术切缘，而外阴解剖结构特殊，如果出现深层浸润至骨质，通常没办法保证浸润病灶的阴性切缘。

  局部广泛切除术和三切口技术仍然是外阴鳞癌的标准术式。足够的手术阴性切缘是减少复发的关键。尽管放疗、化疗和靶向治疗在外阴癌治疗中取得了一些进展，对于早期和局部晚期外阴癌来说，手术仍然是外阴癌的主要治疗方法。对于局部晚期外阴癌的治疗，FIGO和NCCN指南的推荐不一样。NCCN指南更倾向于外阴和腹股沟区均采用放疗。FIGO指南则认为只要能达到切缘阴性，在不影响尿道和肛门功能、不会造成尿失禁和粪失禁、不需要改道的前提下，手术仍然是首选，术后再配合放疗和系统治疗。指南中也提到了外阴重建常用的三种皮瓣转移方法，对临床具有较大的指导作用。

  （1）强调了股淋巴结切除。（2）推荐前哨淋巴结技术并予细化。（3）首次推荐切除增大的盆腔淋巴结。

  不同于NCCN外阴癌指南，FIGO2021外阴癌指南中着重关注表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼，这一酪氨酸激酶抑制剂目前在我国获批的适应证是晚期非小细胞肺癌既往化疗失败后的三线治疗。晚期、复发外阴癌也是抗血管生成药物的适应证。

  FIGO2021外阴癌指南中仅提纲挈领归纳了复发外阴癌治疗的根本原则，未分别展开介绍。详情请参考2022年NCCN外阴鳞癌指南解读或原文。

  罕见外阴恶性肿瘤是FIGO指南的亮点之一。因为NCCN指南仅包含鳞状细胞癌这一单一病理组织类型。其他病理组织类型虽然罕见，但临床上也时有碰到。也需要对其诊断治疗有基本了解，才不至于遇到相应病例时束手无策、处理不当。

  以上内容引自：《FIGO 2021癌症报告》——外阴癌诊治指南解读［J］. 中国实用妇科与产科杂志.2021,38（01）：85-91.