IgG4相关性疾病诊治现状

  IgG4-RD是一种良性的慢性炎症性疾病，但多数患者病情逐渐进展可导致重要器官功能障碍。

  摘要：IgG4相关性疾病（Immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是一种免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，可累及全身多器官，并逐渐进展导致器官功能障碍，从而危及到生命。近年来，随着对IgG4-RD发病机制的深入认识和相关临床试验的开展，IgG4-RD的临床诊断和治疗都取得很大进展。

  IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是一种免疫介导的慢性炎症伴纤维化的罕见病，好发于中老年男性。该病临床表现复杂多样，全身症状不突出，发热罕见，部分患者可出现乏力、体重下降等。

  最常见的临床表现为持续性免疫炎症和纤维化引起的肿块样病变，或周围器官受到压迫引起的器官功能障碍。本病可累及全身几乎所有器官，常见受累组织或器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺。大量IgG4+浆细胞浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化是本病的显著病理特征。

  目前我国尚无IgG4-RD的流行病学数据，日本报道IgG4-RD患病率为0.28~1.08/100000，然而由于各级医疗机构对此病的认知水平参差不齐，很大程度上IgG4-RD的发病率和患病率都是被低估的[1]。随着近年来相关基础性研究以及药物临床试验的相继开展，对发病机制的认识和临床诊疗经验都在不间断地积累。本文主要介绍了近年来该病在诊断及治疗方面的进展。

  2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准是最早提出的关于本病的诊断标准，内容有肿块样病变、血清IgG4升高（1350 mg/L）以及受累组织中IgG4阳性浆细胞浸润（IgG4+/IgG+浆细胞比例40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞10个）[2]。然而该标准对IgG4相关自身免疫性胰腺炎的诊断不够敏感，对血清IgG4水平升高的强调也导致特异性不够理想。2020年日本IgG4-RD研究团队提出修订版的IgG4-RD综合诊断标准，除了淋巴浆细胞浸润外，还新增了席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的病理诊断，确诊需至少满足三条病理诊断中的两条[3]。

  2019年美国风湿病学会（ACR）联合欧洲风湿病联盟（EULAR）发布了新的IgG4-RD分类标准，将分类流程分为三步[4]。包括一套强调器官特征性临床或影像学表现的主要纳入标准、一套排除标准及一套对临床、血清学、放射学和病理结果进行加权的标准，确诊需满足纳入标准及累计得分达到20分及以上。

  该分类标准良好的特异度和灵敏度已在一个大样本队列中得到验证，是目前指导IgG4-RD诊断的有力工具[4]。不仅极大改善了IgG4-RD患者的识别和管理，还将有利于临床研究采用统一标准纳入同质性更高的群体。

  近期发表的《IgG4-RD诊治中国专家共识》建议结合日本综合诊断标准和ACR/EULAR分类诊断标准做IgG4-RD诊断，必要时可参考特异性器官受累的诊断标准，如自身免疫性胰腺炎、IgG4相关硬化性胆管炎的诊断标准[5]。

  2019年Wallace等[6]通过一系列分析近800例患者受累器官的分布，确定IgG4-RD的4个临床表型，即胰肝胆型、腹膜后型、头颈型和全身型。

  每种表型具有其独特的临床特征，例如头颈型患者多为女性和亚洲人，并较其他组更年轻；而胰肝胆型的患者发病通常呈急性发作；相较前三种表型，全身型患者的中位血清IgG4水平更高。对IgG4-RD的这一临床分型，将有利于后续进行针对性的治疗和监测，从而改善患者的预后。

  以淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征的组织学表现以及受累组织中IgG4+浆细胞数量及其与IgG+浆细胞的比值升高是诊断IgG4-RD的主要是根据之一；管腔未堵塞静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润也较为常见。临床诊断时必须要格外注意的是，上述病理特征可能在不同受累器官或组织中表现不一致，如部分腹膜后纤维化患者以组织纤维化显著，而淋巴浆细胞浸润程度较轻。

  ACR/EULAR标准进一步将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润的程度按照权重进行评分。

  典型的影像学特征是诊断IgG4-RD的重要依据，超声检查常用于筛查泪腺、唾液腺等腺体是否受累，而CT和MRI则被大范围的使用在检查内脏器官的受累情况。18F-FDG-PET/CT在判断受累器官、辅助诊断、监测治疗反应和疾病复发上都有很好的效果，但由于放射量相对较大、费用较高，实际应用时需结合具体情况。

  Schmidkonz等[7]研究之后发现，成纤维细胞激活蛋白特异性PET/CT的运用有助于区分IgG4-RD的炎性和纤维化活动，从而优化IgG4-RD不同亚型的诊断及治疗，因为对于以纤维化为主的患者，应用特定的抗纤维化药物可能比广谱的抗炎治疗更加有效。

  ACR/EULAR分类诊断标准指出，当出现以下表现如大量组织细胞浸润、大量中性粒细胞浸润、恶性浸润、巨细胞浸润、明显坏死、原发性肉芽肿性炎、坏死性血管炎等时，不支持IgG4-RD。诊断IgG4-RD时应除外肿瘤及感染，此外还应注意鉴别其他组织病理学表现与之相似的疾病，如多中心Castleman病、Rosai-Dorfman病、炎性肌纤维母细胞瘤等。

  Akiyama等[8]提出诊断IgG4-RD时还需注意排除嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎，因其可表现为与IgG4-RD类似的泪腺和唾液腺肿胀，受累腺体的组织学检查将有利于二者的鉴别。

  IgG4-RD的治疗目标是减轻炎症反应、延缓疾病进展和保护器官功能，同时尽可能减少药物相关的不良反应。治疗分为诱导缓解和维持缓解治疗两个阶段。研究之后发现，相较于不治疗，接受早期干预治疗的IgG4-RD患者出现远期并发症或复发的风险更低[9]。

  糖皮质激素是目前治疗IgG4-RD的一线药物，激素治疗对绝大多数患者有效。若患者对激素治疗无反应，则需高度警惕肿瘤的可能性，并再次评估诊断是不是正确。激素有着起效迅速、抗炎作用强的优点，对于多数初治患者，口服30~40 mg/d、治疗2~4周后，病情一般可得到一定效果控制，之后便可进行规律减量，一般每1~2周减5 mg。激素的具体使用剂量及减量速度应根据患者的病情改善情况等进行调整。

  有研究表明，诱导缓解后小剂量糖皮质激素维持治疗可减少复发率，不过关于最佳的维持剂量和维持时间目前暂无定论。日本一项多中心研究之后发现，采用剂量为5 mg/d、持续2~3年的维持疗法，既能够大大减少复发，同时又避免了潜在的类固醇毒性，是一种合理且安全的治疗策略[10]。而我国一项纳入122例初治IgG4-RD患者并随访3年以上的队列研究之后发现，维持治疗剂量大于6.25 mg/d的患者较维持剂量更低者复发率低[11]。

  因此，建议临床医生根据患者个体情况，如疾病复发风险、血清学及影像学改善情况及是否存在激素治疗不良反应等来决定维持治疗的方案。此外还需注意感染、胃肠道溃疡、骨质疏松等激素相关不良反应。

  传统免疫抑制剂通常起效较慢，因此不被推荐单独用来医治急性活动期患者。不过，研究之后发现传统免疫抑制剂在初始治疗时或激素减量过程中与激素联合使用，可提高缓解率并减少复发，同时还有助于激素减量[12]。

  已有研究证实吗替麦考酚酯联合激素治疗比激素单一治疗更有效，特别是对IgG4相关胰腺炎或胆管炎的患者[13-14]。2017年一项研究报道了环磷酰胺联合激素治疗较单一激素治疗复发率更低、维持缓解时间更长[15]。来氟米特联合激素治疗在预防IgG4-RD复发方面明显优于激素单药治疗，且两组患者不良事件发生率相似[16]。艾拉莫德联合激素可用来医治轻症IgG4-RD，甚至可使复发或激素难治性的IgG4-RD患者获得缓解[17]。他克莫司也可用来医治IgG4-RD[18]。

  因此，当激素单一治疗不能充分控制疾病、疾病活动需持续应用较大剂量激素、激素减量过程中病情反复和（或）激素副反应明显时，可考虑联合使用激素和传统免疫抑制剂。但由于绝大多数研究是观察性的，传统免疫抑制剂治疗IgG4-RD的有效性与安全性尚需更多随机对照临床试验来证实。

  生物靶向治疗已经在多种疾病中得到普遍应用，随着对IgG4-RD发病机制的深入了解，一些探索生物制剂治疗IgG4-RD的研究也在进行中。2015年的一项前瞻性研究证实了利妥昔单抗（Rituximab，RTX）单药治疗IgG4-RD的有效性[19]。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可有效地清除B细胞，据报道应用利妥昔单抗后患者病情可得到迅速缓解，且血清IgG4水平、外周血浆细胞以及IgG4+浆细胞水平都显著下降[20]。而RTX作为维持缓解治疗可延长缓解时间、减少IgG4-RD复发，并且不良反应较少[21]。

  研究表明，在激素减量和维持阶段，激素和传统免疫抑制剂联合治疗较激素单一治疗，患者可获得更高的缓解率和更低的复发率，而RTX维持治疗较激素和传统免疫抑制剂联合疗法复发率更低[22]。因此，当患者出现激素单一治疗不能充分控制疾病、疾病活动需持续应用较大剂量激素、激素减量过程中病情反复、激素副反应明显等情况时，或联合应用传统免疫抑制剂治疗效果仍不理想时，则可考虑选择RTX进行治疗。

  此外RTX非常适合于IgG4-相关肥厚性硬脑膜炎的治疗[23]。RTX的用法为每周注射1次，剂量为375 mg/m2，连续4周或隔2周注射1次，每次1000 mg，共2次，注射前需予甲100 mg以预防输注反应。RTX的不良反应最重要的包含增加感染风险和注射部位反应。

  除RTX外，还有一些仅被病例报道过或尚处于临床试验阶段、有望用于IgG4-RD治疗的靶向药物。有病例报道Dupilumab[一种白介素（IL）-4受体α单克隆抗体]显著改善1例伴有严重特应性表现的IgG4-RD患者的腹膜后纤维化[24]。IL-4受体α是IL-4受体和IL-13受体共有的结构，因此Dupilumab可以干扰IL-4和IL-13通路。而IL-4可促进IgM到IgG4的同型转换，IL-13则与纤维化有关，这为Dupilumab治疗IgG4-RD提供了理论上的可能性，但其有效性及安全性仍需临床试验证实。

  此外，曾有报道应用阿巴西普（Abatacept）成功治疗1例RTX治疗无效果的IgG4-RD患者，目前评估阿巴西普疗效的临床试验（NCT03669861）正在进行中[25]。其他靶向生物制剂如抗CD19单克隆抗体Inebilizumab、B细胞活化因子抑制剂贝利尤单抗（Belimumab）以及拮抗滤泡辅助性T细胞药物等均有望用来医治IgG4-RD，相关的临床试验也在陆续开展。

  本病易复发，复发的危险因素较多。研究之后发现男性患者较女性患者复发风险高；血清IgG4水平高者较IgG4水平正常者复发风险高；未接受维持治疗较接受维持治疗者复发风险高[26]。

  其他危险因素还包括发病年龄小、起病时病情重、基线嗜酸性粒细胞高、激素起始用量和（或）维持治疗的剂量较低、既往复发史等[11]。研究还发现激素诱导缓解后循环记忆B细胞的增加预示患者存在疾病复发的风险[27]。

  大多数复发患者可通过再次使用初始治疗剂量的激素获得缓解，临床研究显示复发患者再次使用激素治疗的有效率可达95%及以上，必要时可增加激素剂量或延长治疗疗程[28-29]。但患者如出现激素单一治疗控制不佳或激素减量困难等情况，如前所述可考虑联合使用免疫抑制剂。

  在IgG4-RD确诊后以及后续治疗过程中，都应综合评估患者的病情及治疗反应，以便及时作出调整治疗方案，改善患者预后。IgG4-RD RI是一种有效地评估疾病活动度的工具。2018年一项国际性研究进一步验证了IgG4-RD RI的可靠性，并对评分标准稍作改进使其更适于实际临床应用[30]。

  该反应指数对受累器官或组织按照四种疾病活动程度（正常或缓解、改善但持续、停药后新发或再发或对治疗无反应、治疗下仍加重或新发）分别赋予0~3分，当受累器官需要紧急治疗以防止功能障碍时该器官的评分加倍，最后各器官评分相加为总分。

  目前一致认为血清IgG4水平不能作为辅助诊断和评估病情的特异性指标，因相当一部分患者的血清IgG4水平正常。Wallace团队和Mattoo团队分别发现IgG4-RD患者外周血中CD19lowCD38+CD20-CD27+浆母细胞和CD19+CD27+CD20-CD38hi浆母细胞数量显著增加，并与血清IgG4水平是否升高无关[31-32]；Lin等[33]发现CD19+CD24-CD38hi浆母细胞与浆细胞的比值在活动性IgG4-RD患者的外周血中明显升高并在治疗后下降。

  这提示循环浆母细胞数及其与浆细胞的比值或可成为较好的评估指标。此外有研究发现CD8alpha-CD4+SLAMF7+cytotoxicTEMcells以及PD1+Tfh2细胞与疾病活动度存在相关性[34-35]。一些反映炎症和纤维化水平的指标，如IgG2、可溶性IL-2受体、趋化因子配体18等，也有望成为辅助诊断和预测治疗反应的生物标志物[36]。

  研究还发现疾病严重程度与自身抗体多样性增加相关，≥2种自身抗体阳性的患者往往有更高的IgG亚型水平、更低的补体水平和更严重的器官受累[37]。

  IgG4-RD是一种良性的慢性炎症性疾病，但多数患者病情逐渐进展可导致重要器官功能障碍。鉴于多器官受累的特点和复杂多样的临床表现，倡导在疾病诊疗和随访过程中开展以风湿免疫科为主导，其他科室相辅的多学科协作。目前发病机制尚未阐明，临床上治疗IgG4-RD的药物仍比较单一。随着更多基础性研究及临床试验的开展，未来对IgG4-RD的临床诊疗也势必取得新的突破，从而造福更多患者。