你知道吗 病理报告中肺癌不同的组织学亚型

  鳞癌与吸烟的关系较为密切，多为老年男性，一般多起源于中央型、较大的支气管，中央型肺癌更为多见，表现为肺门或肺门周围肿块。

  肺癌是当前威胁人类健康的主要疾病之一，其发病率及死亡率在国内均居恶性肿瘤的首位。肺癌的临床表现和生存预后与肺癌的亚型紧密关联。现阶段，病理依然是肺癌诊断的 “金标准”。不同病理分型的肺癌，其分子特征、治疗方案以及生存预后不一样，肺癌的病理分型的诊断判别是指导治疗策略及评估患者预后的关键。本期科普将带大家进一步了解肺癌的病理分型，以及各自类型的特征。

  根据组织病理学分类，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）（占比约 85%）和小细胞肺癌（SCLC）（占比约 15%）。在非小细胞肺癌中，肺腺癌属于最常见的组织学亚型（占比约 40%），其次是肺鳞癌（占比约 35%）。在我国，肺腺癌的发病更为常见，约占 70%。此外，还包括大细胞癌、腺鳞癌以及肉瘤样癌、类癌等亚型。不同的病理分型具有不一样细胞学和组织学特征，治疗方法和预后情况存在差异。

  肺腺癌属于肺泡上皮细胞癌，大多数为周围型肺癌，早期肺腺癌影像表现表现主要为肺结节。根据不同病理进展，大致上可以分为非典型腺瘤样增生（AAH）- 原位腺癌（AIS）- 微小浸润腺癌（MIA）- 浸润性腺癌（IAC）。在我国，女性和不抽烟的人群多见腺癌，且发病年龄逐渐呈年轻化态势。肺癌患者在疾病早期通常无明显症状，发病隐匿，且影像病灶较小，早期即可发生转移，以淋巴结转移为主。

  腺癌的前驱病变包括 AAH 和 AIS，AAH 在病理上，通常为小于等于 0.5cm 病灶，肺泡上皮呈轻、中度异型改变；AIS 通常为小于等于 3cm 的局限性病灶，但无血管、间质或者胸膜浸润，且没有基底膜的浸润，也就是没有突破基底膜，临床上大多不需要立即干预，若短期内病灶增大则需要临床干预。当肿瘤细胞具有一定的浸润能力并突破了基底膜后便成了 MIA，常表现为小于等于 3cm 的孤立病灶，浸润深度小于等于 5mm，无远处转移，切除后几乎不会复发。

  IAC 是一种恶性上皮肿瘤，最大直径大于 0.5cm，增长迅速，血供丰富，能够侵犯周围组织，可发生转移。其中，病理分型为微状和实性为主的 IAC 亚型，具有较强的侵袭能力，预后较差，因此就需要根据临床分期进行积极手术或者联合全身系统治疗。此外，免疫组化染色中，TTF-1、NapsinA、CK7 阳性等标志物有助于肺腺癌亚型的诊断。

  治疗方面，早、中期患者仍以手术治疗为首要方式。由于 50% 的腺癌存在靶向驱动基因突变（EGFR、ALK、RAS、BRAF、MET 等），能够使用对应的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向治疗，能够显著改善患者的生存和预后。对于晚期肺腺癌患者，治疗上以放、化疗为主体，结合抗血管生成或免疫治疗等综合治疗策略，具有一定的治疗效果。

  鳞癌与吸烟的关系较为密切，多为老年男性，一般多起源于中央型、较大的支气管，中央型肺癌更为多见，表现为肺门或肺门周围肿块。肺鳞癌早期常引发支气管的狭窄，或者出现阻塞性肺炎，常出现咳嗽、胸痛、痰中带血、咯血、声音嘶哑、发热等。鳞癌一般生长较为缓慢，病程较长，向周围浸润，发生远处转移相对晚，以淋巴结转移为主。由于其转移相对较晚，所以接受手术切除治疗的比例比较高，所以肺鳞癌 5 年生存率较高。

  在病理诊断中，肺鳞癌有角化型与非角化型两种类型。对于角化型鳞癌，在癌巢内可见角化珠、单个细胞角化和/或细胞间桥，其中对于分化好者，角化珠明显，分化差者仅见灶状角化，且角化不明显的特征，这是鳞癌特有的病理学特征表现。此外，通过免疫组织化学染色，我们大家可以观察到，鳞癌常表现为 P40、P63、CK5、CK5/6 阳性；TTF1 常阴性；CgA、Syn 等阴性，这是病理报告中帮助进一步判别组织分型的关键要素。在治疗上，早、中期肺癌首选手术切除，对于晚期鳞癌，由于基因突变率非常低，常无突变靶点相关靶向药物，因此，当前仍以放、化疗为主，联合免疫治疗能够明显提高抗肿瘤疗效，改善预后。

  肺癌少见病理分型例如大细胞癌类型，又称为大细胞未分化癌，整体发病率约为 3%-5%，与吸烟、职业致癌因子相关，男性多于女性。病理分型还能更加进一步分为大细胞神经内分泌癌，基底细胞样癌，淋巴上皮瘤样癌以及透明细胞癌。肿瘤常侵犯胸膜、胸壁等邻近结构，镜下见实性团块状或片状弥漫分布，癌细胞体积较大，细胞质丰富，细胞核圆形、卵圆形，染色较深，异性型明显，核分裂像多见，不表现为其他肺癌类型的组织学形态和免疫表型，是一种排除性诊断。由于其恶性程度较高，转移较早，大细胞肺癌预后同样较差，早期治疗以手术为主，中晚期采用以放、化疗为主的综合治疗。

  小细胞肺癌生物学行为与其他上皮细胞癌显著不同，发病率为 15% 左右。和鳞癌发病相似，小细胞肺癌多见于吸烟老年男性，以中央型肺癌为主。临床特点上，小细胞肺癌恶性程度高、转移早，出现骨、颅内以及肝脏等机体多部位的广泛转移，同时有失控的内分泌功能或神经系统副肿瘤综合征等表现。

  病理表现为：癌细胞弥漫成片，或排列呈梁状、带状、巢状，浸润性生长，细胞大小形态一致，呈圆形或卵圆形似淋巴细胞，细胞体积小，染色质丰富分布均匀，核仁不明显，核分裂常见，细胞易挤压变形，细胞境界不清。在免疫组化染色显示，小细胞肺癌以神经原特异性烯醇化酶（NSE）作为诊断的首选标志物，此外 CD56、Syn、CgA、TTF-1 阳性也作为神经内分泌肿瘤常见标志物。治疗上，小细胞肺癌被视为一种全身性疾病，由于对化疗、放疗较敏感，故需采取以放、化疗为主的综合治疗，但有可能会出现耐药、复发，导致预后差。

  肺癌是严重威胁到人类健康的重大卫生问题，肺癌的诊断和治疗依靠病理诊断 “金标准”。通过组织病理学诊断、分子生物学特征对肺癌进行精准化研究，有利于了解肺癌的发病机制，优化早期诊断和精准化治疗，从而改善肺癌患者的长期生存。

  从临床角度看，绝大多数肺癌的早期临床表现为肺结节，因此，早期发现并识别恶性肺结节患者是降低肺癌死亡风险的重要预防的方法。但是，在肺结节良恶性的诊断技术中，病理活检属于侵入性、有创操作，不可避免给患者带来一定的风险和伤害。液体活检技术作为新兴的检测工具，具有无创、便捷且易于重复、能够动态监测的优势，因此被大范围的应用于肿瘤诊断的替代选择。而利用多组学液体活检，可进一步提升早期肺癌、肺结节良恶性鉴别的诊断准确率，提升肿瘤的早诊检出率，为肺癌患者的早期治疗提供更精准的诊断依据。

  多组学是全新的生物学分析方法，也是医学界最前沿的研究领域。基于基因组、表观组、蛋白组、代谢组、微生物组等多个不同生命环节、不同维度的大量分子水平生物数据，利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等技术，以实现对生命过程、疾病等集合超多影响因子的复杂生命现象进行高层次的分析、解读，以此应用于肿瘤筛查、肿瘤辅助诊断及肿瘤术后、预后评价指标，在临床应用中有着非常大的使用价值。基于独家多组学技术成果，泰莱生物与同济大学附属上海市肺科医院共同牵头发起了MISSION 计划（全称：Multi-omIcs ClaSSIfer for PulmOnaryNodule s，即基于多组学的肺结节良恶性鉴别诊断前瞻性多中⼼临床研究），四川大学华西医院、山东省胸科医院等数十所三甲医院联合参与，旨在利用基于影像组学、表观基因组学、代谢组学、临床表型组学等多组学技术，针对医学影像显示肺结节的患者进行肺结节良恶性鉴别诊断，以推进早期肺癌的诊断效率并帮助肺癌患者更早实施临床诊疗，从而提升患者生存率。MISSION 计划拥有目前我国该领域内最大（获得病理诊断结果）规模的临床研究队列，经过分析万例临床肺结节患者胸部 CT、血液中代谢物质及 cfDNA 羟甲基化水平数据，构建出了肺结节诊断多组学融合模型，并以此转化了斐聁安 ®（影像组学 + 代谢组学）、斐盼康®（影像组学 + 代谢组学 + 表观基因组学）两款产品，可对肺结节良恶性鉴别提供高效、可靠的参照，针对早期肺癌临床诊疗，包括肺癌早筛、早诊、性质判定、手术决策、预后评估等任务的优化与完善可起到相当的作用。

  医学关注的核心是生命本身，以分析、还原等方法解析，科学地预防和治疗疾病。现代医学是一个不断修正、完善、发展的过程，是不断靠近绝对真理的无限的过程。中国医学科学院院长、中国工程院院士巴德年教授曾在《未来医学五大发展的新趋势》一文中写道：“医学的任务将从以防病治病为主逐步转向以维护和增强健康、提高人的生命质量为主。” 相信借助未来医学的发展，我们也可以真正离健康慢慢的接近。