综述 重新划定治疗界限：微生物群和癌症

  

  微生物群不再是一个能抑制的偶然环境因素，而是一个对于理解和有效治疗癌症有益的必要因素。

  微生物群（microbiota）在癌症中的作用令人震惊，这对以肿瘤内在特性为重点的致癌理论提出了挑战。大多数肿瘤都与细菌和病毒相关，而宿主肿瘤近端和远端微生物群对癌症发病率和治疗反应性都有影响。纵观癌症-微生物研究的历史，这些发现都提出了一个核心问题：微生物群与临床肿瘤学的相关程度如何？我们通过批判性地评估三个问题来解答这一问题：微生物群如何提供反映癌症发生发展和治疗反应的预测生物标志物（predictive biomarker），微生物群在癌症发展中的因果作用，以及利用微生物群的治疗措施如何改善癌症患者的治疗效果。阐明与癌症相关的微生物群的概念以及经验方面的问题，可以引导未来的相关研究，并指导其在临床肿瘤学中的实施。

  1.癌症相关的微生物在致癌机制和肿瘤治疗过程的作用有着悠久而有争议的历史。

  2.近端（肿瘤内）和远端（身体各部位）微生物群的存在和对癌症发展和治疗的影响，挑战了注重肿瘤内在属性的癌症传统理论。

  3.我们评估了目前癌症相关微生物群在诊断、因果关系和治疗方面的主张和挑战。

  4.我们阐述了各种概念和经验上的区别，以指导未来癌症相关微生物群的研究及其在肿瘤学中的作用。

  近期一些阐明微生物群在癌症发生、发展和治疗中的各种作用的研究工作，对主要以肿瘤内在特性来解释癌症的主流观点提出了挑战。肿瘤不仅与细菌、病毒相关，有时还与真菌有关，而且癌症的发病率和对各种癌症疗法的反应都受到宿主微生物群的影响。尽管在当前生物学和医学的大多数领域中，关于微生物群的整体热情很高涨，但这些发现令人讶异：它们扩大了与肿瘤学相关的研究领域范围。然而，这项研究也遭到了怀疑；在利用微生物解释或治疗癌症的争议性历史研究中，往往很难确定这一些方法的可重复性、有效性与安全性。此外，在某些癌症类型中，微生物与肿瘤细胞机制的相对重要性及其在致癌过程中的相互作用任旧存在争议。因此，对于微生物群与临床肿瘤学的相关程度，以及微生物群在癌症中的作用要不要超出肿瘤内在特征的解释，科学界仍然众说纷纭。

  在这篇综述中，我们通过提供一些关于在癌症研究和治疗中应用微生物或感染的简要历史背景，论证了与癌症相关的微生物群信息是如何质疑肿瘤学中几个严格的假设。然后，我们通过阐明三个互补性的问题来评估微生物群与肿瘤学的相关性：首先，微生物群可当作癌症生长和治疗反应性的生物标志物吗？第二，微生物群是否与癌症的发展有因果关系？最后，是不是能够通过操纵微生物群来改善癌症的治疗和病程，如果可以的话，又是如何做到的呢？通过解释肿瘤学和微生物学相交叉的几个概念和经验挑战，这篇概念性评论分析了癌症相关微生物群在病人诊断、治疗和预后中的肿瘤学效用。

  在癌症治疗中应用微生物——特别是细菌和病毒——有悠久的历史。从广义上讲，这可以追溯到古埃及和古希腊，当时有人发现一些患者在感染和/或发烧之后，肿瘤会消退。19世纪末，德国医生Wilhelm Busch和Friedrich Fehleisen首次尝试通过调节免疫系统来治疗癌症，他们注意到几个病人在化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）引起的丹毒（erysipelas）感染后也出现了肿瘤消退的情况。在20世纪初，被称为“免疫疗法之父”之一的William Coley推进了这一方法，他在纽约发现一位在感染丹毒后出现原本鸡蛋大小肉瘤自发消退的病人后，开始将活菌和后来的热灭活菌（Coley’s toxins，“科利毒素”）注射到他无法手术的癌症患者身上，这在当时极具争议。尽管在1940年之前，科利的方法取得了明显成功，在11种类型恶性肿瘤的210名患者中实现了约30%的长期缓解，但他的发现和方法并没有被肿瘤学界所接受，原因是方法机制不明，患者发烧严重（通常与治疗反应有关），方法难以重复，以及免疫力低下的患者有不小的死亡风险。有人认为，随着手术和放疗的发展，抗生素和退烧药被普遍用于加强医疗卫生水平或抑制不良免疫反应，而这种措施可能掩盖了微生物和免疫或发热反应潜在的抗肿瘤作用。

  整个20世纪有一个公认的传统理念，即考虑微生物是否在致癌和发展中发挥因果作用。在对癌症疫苗的研究中，首先是Thomas Glover和后来的Virginia Livingston-Wheeler认为，可以从肿瘤组织中培养出细菌，也就是说癌症来源于细菌。然而，Glover的研究结果无法被美国国家卫生研究院的研究人员重复出来，而Livingston-Wheeler的研究则因没有控制污染而受到批评。就在这类细菌研究被放弃的时候（尽管不是完全放弃），Peyton Rous在1911年提出了一个试验性观点，即来源于鸡肿瘤的特定“制剂”可以传播给健康的鸡，从而长出类似于人类肿瘤的禽类肿瘤。Rous的发现最初遭到了断然否定或相当大的怀疑，但最终被证实是正确的，并开创了肿瘤病毒学的领域——这也让他在1966年获得了诺贝尔奖。虽然多种病毒与某些癌症有关，如EB病毒（Epstein-Barr）、肝炎病毒（hepatitis viruses）、人类瘤病毒（human papilloma virus）、以及距今最近的2008年发现的梅克尔多元癌细胞病毒（Merkel cell polyomavirus）。但癌症的病毒起源理论存在限制，最终对内部病因（如细胞机制和突变）的关注依然占据上风。值得注意的是，1989年颁发给Michael Bishop和Harold Varmus的诺贝尔奖，标志着这一思想的重大转变，因为他们发现包括来自肉瘤病毒（Rous sarcoma virus）在内许多逆转录病毒致癌基因（retroviral oncogenes），来源于细胞而非病毒，并在许多动物物种中得到验证。随着对癌症起源的推测从外部因素转向内部因素，这一发现引发了对癌症基因组学的研究。

  这些历史研究共同说明了评估微生物在肿瘤学中的重要性持续面临的挑战和艰难。贯穿这段历史的一个有趣的矛盾在于微生物对于肿瘤发生的概念化的相对重要性：癌症的形成和发展主要是内在的还是外在的？我们看到，在整个20世纪，微生物被视为可能具有直接因果关系或治疗作用的外在因素，但矛盾的是，这种观点最终导致了癌症遗传学的研究和对细胞内在机制的关注（同时明确承认外在的诱发因素）。

  近期的研究不仅研究特定的微生物，也研究栖息在人体中并影响人体的微生物群，以及它们在癌症进展和治疗中的潜在作用。微生物群在肿瘤甚至单个肿瘤细胞中定植，促使我们再次提出疑问，例如，在何种意义上微生物群是外在的或内在的因果和治疗因素？另外，患者对癌症疗法（如免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）或化疗）的反应性取决于宿主体内的微生物群，这一发现似乎模糊了内因和外因的区别。随着研究进展不断发现微生物群、癌细胞和宿主免疫反应之间复杂的相互作用，微生物群已成为一种可操纵的工具，既是宿主及其肿瘤的外部因素，也是它们内部组成的一部分。因此，微生物群不再是一个可以抑制的偶然环境因素，而是一个对于理解和有效治疗癌症有益的必要因素。

  肿瘤学的一个关键领域是寻找癌症特异性生物标志物，以便对病人的诊断、预后和治疗进行准确预测。除了肿瘤本身因素，许多人已经开始研究微生物群及其功能或代谢物是否可以单独作为癌症的非人体生物标志物。接下来，我们讨论微生物群如何作为不同类型的癌症生物标志物。

  首先，最近有研究指出，血液中的微生物DNA和局部微生物群落的特定改变可以作为各种癌症的潜在诊断标志物，尽管它们在真实世界的作用还有待观察。作为评估癌症进展的预后和风险生物标志物，患者体内微生物群落模式可能有助于解释个体间发生哪些突变具有发展成癌症和个人患癌的风险，以及特定突变的抗肿瘤或原生肿瘤功能方面的差异。我们能够最终靠分析特定癌症类型的微生物群（“intratumoral microbiome，瘤内微生物群”），以及远端宿主微生物群来获取这些不同的生物标志物。例如，瘤内微生物群的α多样性可以预测胰腺癌的短期和长期生存率，肺组织中的微生物群落变化模式可能是肺癌进展的标志，而肠道微生物群组成可以提示结直肠癌的风险。从远端来看，肠道微生物群可以帮助评估肝病发展到癌症的风险，和确定具有乳腺癌转移风险的患者，而牙周微生物可能可以对患胰腺癌风险进行分层。

  其次，作为治疗反应的生物标志物，微生物群决定病人对治疗反应的可能性的效果令人震惊。越来越多的证据表明，临床抗生素是各种癌症生存率低的可能因素（但也有一些例外），并可能并不利于癌症治疗。相反，人们越来越关注微生物群促进ICI以及传统化疗疗效的能力。研究人员从应答者和无应答者的粪便中提取了特定的微生物，结果展示了这些表型是如何在小鼠或人类接受伴随的微生物后进行复制的。这些数据，为说明微生物群是如何与癌症治疗效果存在相关性提供了有说服力的例子，而且在某些情况下可能优于肿瘤突变负荷（tumor mutational load）等传统生物标志物。一些研究人员还建议，这些微生物所表现出的功能特征可能比仅考虑类群组成有更多的解释价值，但这还有待严格的验证。

  最后，关于癌症风险和进展的预测并不完全与肿瘤本身特征相关，也与局部和远处的微生物特征相关，并且在某些情况下还会被其取代。因此，微生物群最终可能具有更好的诊断效果，并且对于预测癌症宿主的健康和生存状况似乎至关重要，这些都突出了微生物群与肿瘤学的相关性。然而，从相关特征和生物标志物到致病因素的转变也带来了一些挑战，因为与单独测定的宿主生物标志物相比，许多微生物生物标志物包括了整个生物群体。

  尽管专家们一致认为少数微生物在致癌过程中具有因果作用，但也存在许多复杂的问题，包括特定的微生物和群落如何在不成为直接原因的情况下促进肿瘤的发生，或者甚至能抑制肿瘤发生。确定因果关系需要仔细分析相关背景和微生物在各种生理条件下发挥的不同作用。Box1论述了确定的一些机制，图1提供了一个直观的表示方式。

  图1.微生物群-肿瘤-宿主相互作用。宿主-肿瘤-微生物群网络中一些关键机制和因果途径的可视化图示。缩略语：DC，树突状细胞；GALT，肠道相关淋巴组织；ICB，免疫检查点；IFN，干扰素；LN，淋巴结；mAb，单克隆抗体；MAMPs，微生物相关分子模式；MLN，肠系膜淋巴结；OMVs，细菌外膜囊泡。PGN，肽聚糖；PRR，模式识别受体；RIG-1，维甲酸诱导基因1；RLRs，RIG样受体；SCFA，短链脂肪酸；TIL，肿瘤浸润性淋巴细胞；TLR，Toll样受体；TME，肿瘤微环境；Tregs，调节性T细胞。Box1微生物群与癌症的因果机制

  （1）直接致病机制：通过DNA烷基化、DNAse活性和合成活性氧/一氧化氮合成酶而产生基因毒性或细胞毒性突变（大肠杆菌素、细胞致死膨胀毒素）；激活β-catenin或PI3K/AKT途径。

  （2）间接致病机制：微生物群移位后，促进炎症性γδT细胞和产生DNA损伤活性氧的中性粒细胞的产生；它们的代谢产物可以抑制人类自然杀伤细胞（naturalkiller）和T细胞活性的免疫监视；肠道粘膜损伤后，微生物可以调节细胞因子[如白细胞介素（IL）-6、-11、-18、-22]。

  （1）肿瘤内微环境（TME）—定植机制：产生基因毒素、T细胞介导的炎症、抑制局部抗肿瘤免疫[短链脂肪酸（SCFAs）诱导调节性T细胞（Treg）的产生]、酶促化疗抵抗（细菌胞苷脱氨酶降解吉西他滨），激活宿主的MBL-C3轴。

  （2）迁移机制：可能与转移性癌细胞进行细胞内迁移；大肠杆菌等细菌可以通过肠道血管屏障，从而转移到肝脏，在那里招募免疫细胞（巨噬细胞和炎症单核细胞），并帮助转移生态位的成熟。

  （1）促进机制：促进促炎微环境的产生，刺激骨髓细胞分泌IL-1和IL-23或Th17细胞分泌IL-17；促进肿瘤的病原体逃避免疫调控（菌群失调）；通过SCFAs激活炎症小体（NLRP3,6），反过来增加促进肿瘤的IL-22（正反馈）；通过上调肿瘤基质金属蛋白酶（tumor matrix metalloproteinase）促进肿瘤转移。

  （2）抑制机制：生长在肿瘤内和肿瘤周围的微生物可以通过产生抗炎代谢产物，特别是SCFAs，如丁酸盐（butyrate）和丙酸盐（propionate）来抑制肿瘤的生长，这些产物可以影响基因表达、细胞增殖和细胞死亡；微生物或噬菌体抗原模仿癌症抗原，从而引起抗肿瘤免疫反应。

  从微生物作为病原体的角度来看（通常被认为是外在的原因），一些关键的细菌和病毒在人类中具有致癌作用，这是公认的。目前有11种微生物是人类真正的 致癌微生物，包括幽门螺杆菌（Helicobacterpylori）、人瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、EB病毒、疱疹病毒和各种多瘤病毒。此外，一些可能致癌的细菌，如脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）、粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）、梭杆菌（Fusobacterium）和大肠埃希氏杆菌（Escherichiacoli）pks+菌株，似乎都是通过对宿主免疫系统、诱导突变和炎症等机制而具有致癌能力。

  然而，即使某些微生物具有细胞转化能力，它们往往与炎症或微生物环境的特定变化同时发生，这样，“致癌”微生物的存在就可能是必需的，但是还不够引起肿瘤的发生和发展。因此，虽然存在因果关系，但更广泛的微生物群落和宿主生理反应的影响也应被考虑。

  最近发表的数据支持了微生物在肿瘤中普遍定植的观点——这些证据否定了癌症与微生物无关的假设，后者可能是由各种器官（如肺或膀胱）都处于无菌状态的假设所维系的。事实上，不同的癌症有癌症类型特有的微生物特征：每一种癌症都有独特的微生物群比例，例如，变形菌（Proteobacteria）和厚壁菌（Firmicutes）在肿瘤组织中多于邻近的正常组织。在胃肠道癌症中发现微生物也许并不奇怪，因为在解剖学上与胃肠道微生物群接近，但在远离肠道的癌组织（如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨癌和脑瘤等）中也能发现胃肠道微生物群。这些研究中，在肿瘤中检测到的许多细菌似乎是存活的、缺乏细胞壁的细菌，完全是细胞内细菌，主要存在于癌细胞和免疫细胞中。在营养丰富和免疫抑制的环境中，有多少只这些细菌是暂时“路过”，而没有参与到致癌的过程，这仍然是一个未知数。

  此外，微生物群可以被看作是肿瘤的转移媒介。例如，在原发性结直肠癌中发现的微生物也被发现在相匹配的转移性肝肿瘤中。虽然最初认为这些微生物是在转移的癌细胞内“搭便车”，但新的证据表明，结肠直肠癌细菌实际上可能在转移细胞之前就到达肝脏，并为它们的后代准备一个原生的炎症促进环境。但是，这些转移过程在大多数癌症类型中仍未被发现。

  虽然这些研究确定了特定微生物的类群，但仍然没有很好地分析它们的功能组合和在肿瘤内的空间分布，这掩盖了它们在癌症进展中可能发挥的因果作用。要确定这些肿瘤定植微生物的致病性是项复杂的工作，因为在某些情况下，肿瘤中特定微生物的组成可能会改善病人的结果或增强免疫疗法的反应。

  另一个观点是微生物群是某种肿瘤的调节机制之一。这一观点得到了研究支持，研究表明常驻微生物群在促进或抑制癌症方面具有双重作用。

  微生物群促进癌症生长和进展的方式有多种。细菌感染引发炎症和先天免疫反应，这反过来又创造了一个促进肿瘤生长的微环境。第二个途径是通过菌群失调（dysbiosis）来实现。菌群失调是一个被广泛讨论的、有时是有争议的概念，一般是指有益微生物减少、有害微生物增加或微生物多样性的减少。虽然在某些情况下，还不清楚是菌群失调诱发炎症，从而导致了肿瘤的发生，还是炎症导致菌群失调。但目前已经知道，在微生物群落变化、炎症和肿瘤促进之间，存在着强有力的联系。此外，当屏障上皮细胞（先天免疫防御）受损时，“正常”常驻微生物群可以通过破坏DNA的活性氧（nitrogen species）和氮（nitrogen species）诱发遗传不稳定，或转移到循环系统中引发系统性炎症，进一步损害这些细胞或底层组织。

  虽然某些微生物是致病的，但其他微生物有利于身体的抗肿瘤反应。微生物群可以从表观遗传上滋养骨髓细胞（如树突状细胞和巨噬细胞），使这些细胞获得对肿瘤的最佳反应能力，这种效果在无菌小鼠模型中明显减少。一些细菌也与抗癌免疫监视（anticancer immunosurveillance）有关，并且特定肿瘤内的微生物组成与更好的生存机会或对免疫疗法的反应有关。目前仍未确定的是，抑癌肠道微生物多样性，是不是能够用有助于减少炎症和/或确保肠道屏障完整性的特定代谢物（如短链脂肪酸）的共同功能产物来解释。

  在评估与癌症相关的微生物群的因果关系方面仍然存在一些挑战。啮齿动物模型是研究人员在微生物组研究中得出因果关系的主要方式。但是这种方式存在微生物在受体动物中定植不均匀，防止微生物定植后形成新的群落，模型缺乏对产生宿主疾病状态重要的生态因素，以及让受体动物适应没有与它们共同进化的微生物的困难等限制。尽管一些癌症研究已经进行了人类粪便微生物群的移植，但这些研究相当罕见。由于一些感染有很长的潜伏期（如人类T细胞白血病病毒1型），而且许多微生物广泛存在，但其相关的癌症却很罕见，以及在癌症发生过程中，因果机制可能有所不同，因此，更难推断因果关系了。

  此外，这项研究还面临着一个巨大的挑战，即在宿主-微生物和微生物-微生物动态的复杂变化中明确因果关系。微生物存在于生态系统中，即使单个微生物可以与各种癌症相关，它们也往往随其他微生物类群的变化而变化。如果考虑到噬菌体可能影响这种动态关系，这就更加复杂了。最后，还有一个背景依赖性的问题，例如对癌症有贡献的特定微生物是否取决于宿主的生理状况（如炎症）。

  一个建议的研究方向是纳入系统医学或生态学的思想。例如，我们大家可以追踪一部分微生物-宿主生态学的扰动将如何导致该系统的其他部分发生调整、补偿或破坏。而我们面临的挑战是如何在不降低准确度或临床效用的前提下准确定义这些系统及其相关的因果因素。

  虽然确定病因是验证研究的核心，但还有一个密切相关的问题是调查宿主-微生物群相互作用对癌症治疗的影响。微生物群或其代谢物可以影响癌症治疗效果，这一观点得到越来越多的支持。由于微生物和微生物群具有治疗媒介的作用，这表明宿主生理情况并不完全决定癌症治疗是否有效。微生物不只是宿主生理情况中可以被忽视的偶然方面，就像通常为治疗或预防机会性感染所做的那样，这种方式可能掩盖了它们在癌症中的有益作用。事实上，它们有时可能是治疗癌症的必要条件。从早期的历史来看，微生物群也许与其说是一个医学上的“突破”，不如说是一个越来越有希望、越来越被了解的治疗靶点。

  虽然长期以来调节宿主对肿瘤的免疫反应一直是免疫疗法的目标，但直到最近科学家才想知道病人的微生物群是否可能改善治疗效果。微生物群作为媒介的作用已经得到证实，证据之一是抗生素治疗降低了各种癌症疗法的疗效：在缺乏共生微生物群的情况下，免疫系统要么不会被免疫疗法激活，要么激活程度较低。回到关于ICI的研究，抗生素引起的肠道菌群失调可以使抗肿瘤T细胞反应失活，而重新引入几种细菌、它们的蛋白质和/或它们的代谢物似乎可以恢复这些疗法的效果。此外，肠道寄生虫增强了一些ICI效果（抗程序性死亡-1（抗PD-1）或抗程序性死亡配体-1（抗PD-L1））同时，也使其他ICI（抗细胞毒性T淋巴细胞抗原（抗CTLA-4））成为可能。微生物群和/或其代谢物增强免疫疗法疗效的确切机制仍在调查之中。

  微生物群似乎也能影响传统的癌症疗法。例如，肠道共生微生物的改变加强了全身照射（total body irradiation，TBI）作为采用T细胞转移疗法的有效性，而抗生素会减少TBI的有益作用。相反，某些共生菌可能对病人全身放疗的存活率很重要，而且肠道真菌似乎可以调节小鼠对放疗的抗肿瘤反应。协同抗肿瘤作用可能通过将细菌从肠道转移到邻近组织并诱导免疫刺激，或通过诱导肿瘤浸润的骨髓细胞来驱动。使用奥沙利铂（oxaliplatin）或环磷酰胺（cyclophosphamide）的化疗也有类似的抗肿瘤效果：抗肿瘤免疫反应被共生细菌激发和/或增强。例如，环磷酰胺破坏了肠道粘膜的完整性，从而诱导特定的革兰氏阳性细菌转移到二级淋巴器官，然后刺激产生抗肿瘤的Th17细胞和Th1免疫反应。

  一个关键问题是，这些反应是否与其说是因为所谓的“反应者”中发现的个别微生物物种，不如说是由于特定的群落、“联合体”，甚至是与这些物种相关的整个生态系统。为了详细解决这个问题，有必要对微生物-微生物和宿主-微生物的相互作用进行分解分析。

  使用微生物来治疗和更好地了解癌症符合较长的历史惯例，同时也增加了当前已有的认识。然而，这个发展涉及到从使用外源性微生物（如Coley的治疗方法）到操纵内源性微生物来刺激抗肿瘤免疫反应的转变。在这个意义上，关于微生物群与癌症关系的外在和内在的区别正在消失：该机制既是外在的，也是内在的，这取决于人们的个人理解。

  然而，当考虑到微生物在致癌过程中的背景依赖性时，重新划定治疗边界的一个大问题就变得明显了。例如，虽然幽门螺杆菌等细菌和疱疹病毒、EB病毒等病毒都可以致癌，但它们也可以与共生微生物合作，从而一定程度上抵抗其他疾病和感染。因此，必须仔细考虑进化的权衡问题。

  这种生态学观点促使人们采用一种基于系统的方法来询问和绘制微生物与癌症或免疫细胞之间的相互作用，类似于系统生物学家试图系统地描述蛋白质-蛋白质相互作用和基因敲除对细胞表型的影响。了解这个多物种网络（包括宿主）中可操纵的节点和关联，可以指导针对特定目标（例如，癌症根除）的合理干预措施。例如，研究人员正在研究如何通过调节雌激素组，或代谢雌激素的肠道细菌群，来影响促进肿瘤发生的激素或代谢途径。具有β-葡糖苷酸酶（β-glucuronidase）和β-葡糖苷酸（β-glucuronide）活性的微生物物种是这个网络中可调控以促进雌激素的代谢和分泌的“节点”，瞄准这些微生物“节点”可以调控这个网络，从而减少激素依赖性癌症（I型（子宫内膜）子宫内膜癌、雌激素受体阳性乳腺癌和一些卵巢癌）的出现。然而，实现这种形式的系统医学需要的是改变个别或部分微生物而不是整个群落的精确工具，目前大多数抗生素、益生元（prebiotics）、后生元（postbiotics）、饮食干预和粪便微生物群移植都无法实现这一点。尽管如此，随着微生物群扩大了癌症治疗的范围，肿瘤学家不再是简单地调节或针对以宿主为中心的、肿瘤内在的特性。

  本综述旨在阐明最近关于癌症相关微生物群的数据对肿瘤学的历史、概念和科学影响。我们从微生物群不仅仅影响癌症生长和治疗，而且是与之紧密相连另一个环境因素这样一个概念开始。然后，我们评估了这种紧密联系与肿瘤学的相关性，并探讨了其对建立新的生物标志物、确定因果关系和控制微生物群以增强或抑制治疗效果的意义。我们努力抓住这一正在进行的研究的独特概念和治疗意义（图2），同时承认其又有一定的局限性。

  图2. 微生物群-癌症的概念矩阵。这个矩阵被描绘成一个平行坐标图，反映了当前微生物群-癌症研究中的各种概念和经验，同时产生了新的问题。例如，研究表明，微生物群如何在肿瘤发生和治疗中发挥不同的作用，但这些作用是否基于特定的微生物物种、功能或解剖位置，仍然是一个开放的问题，由于癌症-宿主相互作用的复杂性，涉及的准确机制往往是暂时的。进一步阐明这些作用和水平如何与免疫-微生物群途径相交叉，以及它们是否在特定环境中的多种微生物中保守，仍然很重要。接下来，我们能够最终靠有针对性地使用抗生素或宿主营养干预来调节治疗，并探索其不仅能改变肿瘤或组织特异性微生物群，还能防止微生物易位和形成转移生态位的效果。最后，当我们把分析从TME层面转移到相互作用的网络甚至整个宏有机体时，因果机制和治疗干预的复杂性就会增加。

  缩略语：CDD，细菌酶胞苷脱氨酶；FMT，粪便微生物群移植；TME，肿瘤微环境。